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再发高水平文章!武汉大学李红良团队揭示肝脏脂质调控新机制

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尽管非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的患病率已急剧上升至全球成年人口的 25%,但由于潜在分子机制的不确定性,尚未批准对该疾病的药物干预。众所周知,线粒体功能障碍是NAFLD发展的重要因素。线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS) 是宿主防御病毒感染的关键信号适配器。然而,MAVS 在 NAFLD 进展过程中线粒体代谢中的作用仍然未知。

2021年8月26日,武汉大学李红良,杨娟及白兰共同通讯在Hepatology (IF=17.425)在线发表了题为“A conventional immune regulator MAVS blocks hepaticsteatosis via maintaining mitochondrial homeostasis”的研究成果。该研究发现经典的免疫调控分子MAVS在线粒体能量代谢调控中发挥关键作用,并详细阐明了MAVS调控代谢疾病非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重要功能及机制,为靶向免疫分子治疗NAFLD提供了新的理念和策略。

另外,2021年7月26日,武汉大学李红良及中南大学蔡菁菁共同通讯在Hepatology (IF=17.43)在线发表了题为“Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiac Remodeling Risk: Pathophysiological Mechanisms and Clinical Implications”的综述文章,该综述强调了将 NAFLD 与心脏重塑发展联系起来的潜在机制,并总结了证明这两个实体之间紧密联系的临床证据。

2021年7月17日,武汉大学李红良,袁玉峰及杨海龙共同通讯在Hepatology (IF=17.43)在线发表了题为“The E3 ubiquitin ligase RNF5 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis via ubiquitin-mediated degradation of HRD1”的研究成果,该研究发现RNF5 通过泛素介导的蛋白酶体途径的靶向降解 HRD1 抑制 NASH 进展。靶向 RNF5-HRD1 轴可能为 NASH 的发病机制提供新的见解,并为制定 NASH 预防和治疗的新策略铺平道路。

2021年7月7日,武汉大学李红良,杨娟及黄赞共同通讯在Hepatology(IF=17.43)在线发表了题为“FASN-suppressor screening identifies SNX8 as a novel therapeutic targetfor NAFLD”的研究成果。该研究通过系统筛选发现分选连接蛋白8(SNX8)是一个新的抑制脂肪酸合成的抑制因子,揭示了SNX8调控非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重要功能及机制,为NAFLD治疗提供新靶点及潜在新策略。

2021年6月16日,武汉大学张鹏,李红良及杨海龙共同通讯在Hepatology (IF=14.68)在线发表题为“TNIP3 is a novel activator of Hippo-YAP signaling protecting against hepatic ischemia/reperfusion injury”的研究论文,该研究发现肝细胞 TNIP3 在接受 I/R 手术的个体和小鼠的肝脏中均显著上调。总之,该研究发现TNIP3 是肝脏 IR 损伤的新型调节剂,通过协助 LATS2 的泛素化和降解以及由此产生的 YAP 激活来减轻细胞死亡和炎症。TNIP3 是肝脏 I/R 损伤的有希望的治疗靶点,可改善肝脏手术的预后。

2021年6月8日,武汉大学李红良,白兰及袁玉峰等共同通讯在Cell Metabolism(IF=21.57)在线发表了题为“TMBIM1 is an inhibitor of adipogenesis and its depletion promotes adipocytehyperplasia and improves obesity-related metabolic disease”的研究论文,该研究通过大规模高通量筛选首次鉴定溶酶体蛋白TMBIM1是一个全新的抑制脂肪生成的关键因子,揭示了TMBIM1对脂肪生成和肥胖相关代谢紊乱的关键负调控作用,提示TMBIM1是治疗肥胖相关代谢紊乱的潜在分子靶点。

2021年5月28日,李红良团队在Circulation Research 发表“Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Emerging Driver of Cardiac Arrhythmia”,详细归纳解析了NAFLD作为心律失常危险因素的临床证据和病理生理机制;

2021年5月4日,李红良团队在Cell Metabolism 发表“A kinome screen reveals that Nemo-like kinase is a key suppressor of hepaticgluconeogenesis”研究论文,首次发现NLK是肝脏糖异生紊乱的关键抑制分子;

2021年4月24日,李红良团队在Hepatology 发表“Hepatocyte SH3RF2 Deficiency is a Key Aggravator for Nonalcoholic Fatty Liver Disease”研究论,首次鉴定出E3泛素连接酶SH3RF2靶向ACLY改善NAFLD进程;

2021年4月7日,李红良团队在Hepatology 发表“Therapeutic Potential of G Protein‐Coupled Receptors against Nonalcoholic Steatohepatitis”的综述文章,全面总结了GPCR分子在NASH中的最新研究进展和应用前景;

2021年2月,李红良团队在Hepatology 正式发表“Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor-Factor 8 Improves Hepatic Steatosis and Inflammation”研究论文,首次揭示了MFGE8通过是NASH的重要负调控分子;

2021年1月5日,李红良团队在Cell Metabolism 发表“The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical efficacy of corticosteroidtherapy in patients with COVID-19”研究论文,在全球范围内首次明确了新冠肺炎治疗中糖皮质激素的“使用边界”;

2021年1月,李红良团队在Hepatology 正式发表 “Hepatic Regulator of G Protein Signaling 5 Ameliorates NonalcoholicFatty Liver Disease by Suppressing Transforming Growth Factor Beta-ActivatedKinase 1-c-Jun-N-Terminal Kinase/p38 Signaling”研究论文,首次发现RGS5通过靶向TAK1磷酸化,从而显著改善NASH。

NAFLD在全球成年人中的发病率高达20%~33%,在肥胖人群中达到75%,已成为全球关注的公共健康问题。NAFLD随病程发展可表现为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,甚至发展成肝癌。但目前临床上还没有针对NAFLD的有效治疗药物。

线粒体功能紊乱是NAFLD的重要特征和关键驱动因素,但线粒体代谢紊乱如何发生、如何影响NAFLD并不清楚。线粒体抗病毒信号蛋白(mitochondrial antiviral signaling protein ,MAVS)定位于线粒体外膜,在病毒免疫反应中发挥着非常重要的作用,但是MAVS是否参与调控线粒体功能以及NAFLD进程未见报道。

该研究发现经典的免疫调节分子MAVS除了参与免疫反应,还参与了细胞代谢进程的调控,特别是在维持线粒体能量代谢稳态中发挥着关键作用,建立了免疫和代谢的关联。该研究首先发现在非酒精性脂肪肝组织中MAVS表达下调,提示MAVS可能是NAFLD的潜在调控因子。

通过构建MAVS全身性敲除小鼠和肝脏特异性敲除小鼠,发现饮食诱导的非酒精性脂肪肝显著加重,表明MAVS在NAFLD发生发展过程中发挥着保护作用。进一步机制研究发现,MAVS缺失显著加重代谢应激下的线粒体功能紊乱,使得线粒体膜电位降低,呼吸速率降低,ATP产生减少。深入互作组学筛选研究证实,MAVS通过与线粒体外膜电压门控的离子通道蛋白VDAC2直接互作,调节线粒体稳态。该研究揭示了经典免疫调控蛋白MAVS在代谢调节中的新功能,阐明了MAVS保护线粒体稳态并抑制NAFLD发生发展的新机制,为NAFLD的治疗提供了潜在分子靶点与新思路

近5年来,李红良教授在系列国际顶尖杂志发表非酒精性脂肪肝病研究论文及其相关综述40余篇,包括Nature Medicine、Cell Metabolism、Circulation Research、Hepatology、Physiological Reviews、Annual Review of Pathology、Advance Science 等;系列研究分析了过去20年中国NAFLD流行病学特征和发展趋势,提出了亟待解决的NAFLD相关的政策导向和研究缺口;发现并证实了系列新的非酒精性脂肪肝病的治疗靶点。

参考消息:

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32126

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