面对新冠病毒，并非“人人平等”
撰文 | 燕小六
苔丝·安德拉德可能是这个世界上为数不多的不会被新冠病毒感染的人。
她的丈夫因感染新冠被送进ICU，她和丈夫在家相处时从不戴口罩。她还有与多名新冠确诊者密切接触的经历，但她至今未被感染。
“苔丝的两次经历说明，有些人或携带特殊基因、能免于感染。那么，找到这些基因，是否就等于找到战胜新冠病毒的方法？”美国健康新闻网站STAT报道。
丈夫被确诊新冠
“那天，我和丈夫一起上楼。踏上最后一级台阶时，他突然瘫倒在地。”苔丝·安德拉德回忆，那是2020年6月的一天。她赶紧翻出便携式脉搏血氧仪，套在丈夫指尖上。“他在发烧。设备提示，比晨起时，血氧水平下降8个点。”
苔丝看过一些研究，知道低血氧或是新冠病毒感染、发展至重症的主要症状。而购买血氧仪是为“防万一”，在家自我监测、及早发现。
很快，其夫埃里克的血氧饱和度跌破90%。“不能再等了。我打了急救电话。”苔丝说，入院后的CT显示，埃里克肺部出现多个小斑片影、局灶性磨玻璃影。这意味着肺部有严重感染。
后期接触史调查表明，埃里克在出现症状前7天，曾去朋友家做客。而朋友已先于他，被确诊感染新冠。
埃里克很快被转入重症监护室，接受机械通气。病情稳定后，他突发血栓，出院时间一再延迟。
“值得注意的是苔丝。她和丈夫非常恩爱。在家时，两人从不戴口罩，睡一张床，有很多亲密动作。但苔丝的两次新冠核酸结果都呈阴性。”STAT报道。
这不是苔丝唯一一次暴露于新冠病毒的威胁下。她曾应邀赴巴西圣保罗大学参会。会后，多人被确诊感染，有几人与苔丝密切接触。但苔丝的核酸结果始终为阴。
“这不仅仅是运气问题。”美国国家过敏症和传染病研究所免疫学家海伦·苏认为，新冠大流行最可怕的一面是，很难完美预测同样条件下，哪些人会染疫，以及谁会发展为重症。
图片说明：在美国加州某重症监护室内，医生正在治疗新冠肺炎患者。/The Washington Post
真的存在“天生免疫力”？
即使是最严重的传染病，也无法“杀绝”感染者。1918年大流感是人类历史上最致命的传染病之一，在1918-1919年造成全球约10亿人感染。其死亡率估计在2.5%-5%，多数人染疫后仍可痊愈。
“传染病或源于特殊的遗传漏洞，使人更易感染某种病原体。但只有在该病原体‘钻空子’进入人体后，这些致命的遗传特征才会被注意到。”美国纽约洛克菲勒大学和法国巴黎奈克儿童医院让·洛朗·卡萨诺瓦告诉STAT。
1952年，美国华盛顿沃尔特里德陆军医院接诊一名8岁男孩。小男孩反复出现感染，抗生素治疗效果不理想。通过蛋白质电泳技术，主诊医生发现其先天缺乏血清球蛋白。而每月一次注射血清球蛋白后，男孩健康状态明显改善，活到成年。此后，这一原发性免疫缺陷被称为X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。
至今，已有超过400种“免疫力的先天性错误”被记录在案。过去25年，卡萨诺瓦持续在收集、分析儿童青少年和年轻人的基因组。他发现，有的年轻人感染单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒后，症状更重、恢复时间更长。还有一些儿童从未表现出免疫力低下，但就是反复感染单一病原体。
与此同时，医学、科学界也不断发现一些与生俱来、能“免疫”某种疾病的“特质”。
其中，最著名的就是“永远不会患艾滋病”的斯蒂芬·克罗恩。1978年，克罗恩的伴侣、体操运动员杰里·格林被确诊患有艾滋病。格林因病离世后的10年内，克罗恩有70余名朋友也死于艾滋病。唯独克罗恩始终健康。他不停告诉家族成员：“我们肯定拥有某种天然抗体。”
1990年代中期，这一猜测得到证实：克罗恩携带有CCR5-Delta32基因突变。CCR5是人体免疫细胞表面的一种蛋白质，艾滋病毒必须跟CCR5结合才能顺利进入人体细胞、引起感染。CCR5突变相当于关闭了艾滋病毒进入人体的通道。研究显示，全球携带这一突变基因者占总人口数不足1%。
“传染病的本质可能是遗传病。这导致传染病的诊疗范式发生改变。”卡萨诺瓦告诉STAT。
10余万名新冠患者基因组被解析
一直在研究“遗传基因抵抗病毒感染”的，还有巴西圣保罗大学人类基因组研究中心主任玛雅娜·扎兹。
2018 年，她发表一项涉及九对双胞胎的研究。其中七对是异卵，两对为同卵。孩子们的母亲在妊娠期，都感染了寨卡病毒。但明明是一个娘胎里养大的，一个孩子出生时即被确诊患有小头症等先天性寨卡综合征，另一个却非常健康。
进一步分析发现，人类对寨卡病毒的易感性与其遗传背景有关，关键在于神经祖细胞会否被感染。有些细胞难被感染，源于缺乏细胞表面糖蛋白CD24。
2020 年 2 月，扎兹散步时路过一对中年夫妇的居所。她意识到，好几天没见到这家男主人了。一问才知，男主人感染新冠、入院治疗，但妻子却没事。
“新冠病毒或也存在天然免疫。我们可以把双胞胎研究的思路，套用在亲密伴侣身上，分离、确认抵抗新冠病毒的基因。”秉着这一念头，几天后，扎兹接受巴西电视台采访，邀请夫妻们报名参加相关研究。她和研究团队收到3000封电子邮件，最终100对夫妻被选中、接受了基因测序。这些夫妻都是一方感染、出现症状，但另一方的新冠核酸结果是阴性。
《自然》杂志于2021年7月发文称，国际合作计划“新冠病毒人类遗传研究”（Covid-19 Human Genetic Effort）启动1年有余，世界各地的研究团队已经分析、解读10余万名新冠患者的基因组，发现十几种基因突变与个体感染、发生重症的几率，有统计学上的强关联。
率先被找到的“1型干扰素”。20世纪60年代，科学家发现人体细胞有一个内在警报系统。其表现为，病毒侵入时，被感染的细胞会生成“1型干扰素”蛋白质，并将其释放到细胞外，告知身体“攻击来袭、启动免疫防护”。但基因缺陷会导致“1型干扰素”无法生成。这相当于把警报消音了。然后，病毒就会在体内快速繁殖。
2020年9月发表的一项研究显示，约3.5%的新冠确诊者存在基因突变，使其无法产生“1型干扰素”。此外，有10%者的血液中含有自身抗体。这种抗体会与细胞释放的任何干扰素蛋白结合，清除“1型干扰素”，进一步削弱、抑制人体抵御病毒的能力。
“只有少数人会因为一个主要基因突变而感染。”意大利锡耶纳大学医学遗传学教授亚历山德拉·雷涅里表示，“多数情况下，感染、危重症是许多基因相互作用的结果。”
比如，有分析显示，对肥胖、糖尿病和其他疾病有贡献的数个基因，在新冠感染、发病中也发挥着作用。
还有研究称，超能吃苦的人，其感染新冠、入院治疗和症状持续时间更长的“可能性会大幅提高”。这是因为强烈的苦味感知能力受T2R38基因影响。这种基因不仅会加强苦涩味觉感，还与较强的病原体天生免疫反应有关联。从父母双方处遗传这一基因的人，不能吃苦，而且鼻子和鼻窦往往拥有更多纤毛。这有助于清除病原体。
新冠威胁下，女性或“更安全”
2021年7月，扎兹等人得出实验室分析结果，称在100对夫妻中发现，几种基因突变共同作用会产生“新冠病毒抵抗力”，使人免于染疫。
其中，压力蛋白MICA和MICB中有46个变异基因，被发现与新冠病毒有症状感染有关。而在有症状感染者中，自然杀伤（NK）细胞的活性更低。此外，女性更易出现“病毒抵抗力”。这一研究已通过同行评审，预计于近日发布。
“女性更安全”在2020年4月就已被提出。彼时，一项法国研究显示，在病情严重而接受重症监护的新冠患者中，男性占73%。其部分原因可能是男性和女性在行为学和激素水平上的差异。同时，TLR7基因位于人体X染色体上，它在监测人体内病毒活动、提高人体免疫力等方面，发挥着关键作用。女性有两个X染色体，因此拥有两份拷贝数的TLR7基因。这可能是女性更不易感的原因。
扎兹还在分析12名百岁老人的基因组。这些老人感染新冠后仅有轻微症状。其中包括一名114岁老妇，她被指是全球“最年长新冠康复者”。“他们或能为抵抗力较弱者提供新的防御思路。”
STAT援引其发言称，下一步将关注治疗方法。她以双胞胎研究为例，告诉STAT：“成神经细胞瘤是第二大常见的儿童肿瘤。神经祖细胞既然是寨卡病毒的靶细胞，或可以用寨卡病毒靶向感染并杀死成神经细胞，从而杀死瘤细胞。”“我们的敌人——病毒，也能成为我们的治疗盟友。”
但苔丝对自己的“免疫力”并不乐观。“还不清楚我会否把病毒传播给别人。也不知道随着新的更具传染性的变异株出现，我是否还能幸免。”
资料来源：
[1].A lucky few seem ‘resistant’ to Covid-19. Scientists want to know why. STAT
[2].The quest to find genes that drive severe COVID. Nature. 595, 346-348 (2021). doi.org/10.1038/d41586-021-01827-w
[3]. Do Your Genes Predispose You to COVID-19?. Scientific American.
来源：医学界
责编：田栋梁
校对：臧恒佳
制版：舒茜
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