撰文 | 王聪
靶向蛋白质降解（TPD）是一个很有前途的研究领域，迅速引起了学术界和制药业的广泛关注和研究。TPD技术利用泛素蛋白酶体系统，通过小分子诱导目标蛋白降解。
PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）和分子胶（Molecular Glue）是靶向蛋白质降解（TPD）的两种主要模式。
PROTAC由三部分组成，包括用于结合目标蛋白的配体、用于募集E3连接酶的另一个配体和有助于将目标蛋白锚定到E3泛素连接酶以促进其泛素化和随后的蛋白酶体降解的连接子（Linker）。
与PROTAC类似，分子胶也可以引起靶蛋白的泛素化降解。与PROTAC相比，分子胶是小分子量化合物，可触发靶蛋白和E3泛素连接酶之间的紧密蛋白-蛋白相互作用。
PROTAC和分子胶都有各自的优点和局限性。例如，PROTAC更适合合理设计，而且PROTAC技术也已经取得了许多突破，并开始进入临床试验。然而PROTAC通常相对较大，有时成药性不足。相比之下，分子胶在分子量和成药性方面具有明显优势，但分子胶设计困难，目前成功案例很少。
能否设计一个同时具有PROTAC和分子胶这两种技术特征的分子，将二者的优势进行结合呢？
2021年8月20日，清华大学药学院饶燏团队在Cell Research期刊发表了题为：Merging PROTAC and molecular glue for degrading BTK and GSPT1 proteins concurrently 的研究论文。
该研究首次开发了一种双重机制蛋白降解剂——GBD-9，通过合并PROTAC和分子胶机制，GBD-9保留了PROTAC降解BTK的能力，并且还起到了分子胶降解GSPT1的作用。
BTK蛋白（布鲁顿酪氨酸激酶）是一种酪氨酸激酶和BCR通路的关键调节剂，在多种淋巴瘤细胞中过度激活。饶燏团队之前的研究已经表明PROTAC技术可以实现对野生型和突变型BTK蛋白的有效降解。
GSPT1是一种翻译终止因子，它通过结合eRF1来识别终止密码子，迫使蛋白质在翻译后与核糖体分离。GSPT1的下调可导致多种肿瘤细胞中关键蛋白异常表达、抑制增殖或诱导凋亡。最近有研究表明，分子胶可以降解GSPT1。
研究团队推测，同时降解GSPT1可能会增强BTK降解剂在淋巴瘤中的治疗潜力，从而消除PROTAC在这些类型的淋巴瘤中的实际障碍。
饶燏团队首次开发了一种双重机制蛋白降解剂——GBD-9，通过合并PROTAC和分子胶机制，GBD-9保留了PROTAC降解BTK的能力，并且还起到了分子胶降解GSPT1的作用。
这种双重蛋白降解剂GBD-9在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和急性髓细胞白血病（AML）细胞系中成功招募E3连接酶Cereblon，高效降解BTK和GSPT1。
依鲁替尼（ibrutinib）是一种小分子BTK抑制剂，用于淋巴瘤治疗，这项研究显示，GBD-9对多种弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和急性髓细胞白血病（AML）细胞系的抗增殖作用比依鲁替尼大得多。
总的来说，该研究提供了对整合PROTAC和分子胶特性的蛋白降解剂设计见解，并且表明这种方法有可能克服BTK抑制剂无法治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和急性髓细胞白血病（AML）的问题。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00533-6
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