3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1 （PDK1) 作为蛋白激酶 A、G 和 C 家族 (AGC) 激酶的主要激酶，主要控制细胞存活、增殖和代谢稳态。虽然对 PDK1 下游底物如蛋白激酶 B (AKT） 和核糖体蛋白 S6 激酶β （S6K) 的规定已经很好地建立，但 PDK1 的上游调节剂，尤其是其降解剂，尚未确定。
2021年8月5日，中山大学郭剑平，上海长海医院泌尿外科朱亚生及哈佛医学院魏文毅共同通讯在Molecular Cancer（IF=27·40）在线发表题为“SPOP-mediated ubiquitination and degradation of PDK1 suppresses AKT kinase activity and oncogenic functions”的研究论文，该研究发现 PDK1 经历了 SPOP 介导的泛素化和随后的蛋白酶体依赖性降解。具体而言，SPOP 以 CK1/GSK3β 介导的磷酸化依赖性方式通过共有 degron 直接结合 PDK1。在病理学上，前列腺癌患者与 SPOP 的突变相关联，削弱了 PDK1 的降解，从而激活了 AKT 激酶，导致肿瘤恶化。同时，发生在 PDK1 degron 周围或内部的突变，通过阻断 SPOP 与 degron 结合或抑制 CK1 或 GSK3β 介导的 PDK1 磷酸化，可以显著避免 SPOP 介导的 PDK1 降解，并通过激活 AKT 激酶发挥有效的致癌作用。
总之，该研究结果不仅揭示了 E3 连接酶 SPOP 对 PDK1 的生理调节，而且还通过激活 AKT 激酶强调了 SPOP 功能丧失突变或 PDK1 功能获得突变在肿瘤发生中的致癌作用。
磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K)-AKT 信号通路在调节细胞存活、增殖和代谢稳态方面起着至关重要的作用，其异常通常会导致代谢紊乱，如糖尿病和癌症。因此，PI3K-AKT 信号通路的失调经常发生在各种类型的肿瘤（大约 50% 的人类癌症）中，包括但不限于 PIK3CA、Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）、PDPK1（编码 PDK1）和 AKT 的扩增/功能获得突变，或PTEN、1 型神经纤维瘤病 (NF1)、Von Hippel-Lindau (VHL) 和蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 的缺失/功能丧失突变。
值得注意的是，PDK1 特异性磷酸化 AKT-Thr308，并与哺乳动物雷帕霉素复合物 2 (mTORC2) 介导的 AKT-Ser473 磷酸化靶点协同作用以完全激活 AKT 激酶。同时，其他多种翻译后修饰也已被证明可以直接决定 AKT 激酶活性 。此外，除 AKT 外，许多其他 AGC 家族成员包括 S6K、血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶 （SGK)、polo 样激酶 1 （PLK)、核糖体 S6 激酶 （RSK) 和蛋白激酶 C （PKC)，也经历PDK1 介导的磷酸化和激活，有助于 PDK1 的多种生物学功能。
然而，PDK1 的直接调节研究较少，部分原因是其自磷酸化和激活特性。最近，越来越多的证据表明，由基因组扩增引起的 PDK1 蛋白丰度的增加有力地促进了其在促进不同类型癌症的肿瘤发生方面的致癌功能。因此，解开 PDK1 蛋白周转的上游调控可能为理解 PI3K-AKT 在肿瘤发生中的作用以及对抗过度活跃的 AKT 驱动的癌症的潜在靶标提供见解。
前列腺癌 （PrCa) 是男性最常诊断的恶性肿瘤。尽管雄激素受体 (AR） 拮抗剂去势治疗是前列腺癌的有效治疗方法，但许多患者对治疗产生显著抵抗并进一步发展为去势抵抗疾病 (CRPC)。最近，人们致力于探索 CRPC 的潜在机制和新靶点，其中全基因组测序研究成功地说明了驱动突变在癌症中的意外作用 。大约 15% 的基于 Cullin 的泛素连接酶接头 SPOP 突变在 PrCa 环境中被识别。
重要的是，已经产生了 Spop 条件性前列腺敲除小鼠，并显示出显著增加的 AKT 激酶活性。同时，另一项针对 SPOP 介导的 BRD 降解的研究也表明，耗尽的 SPOP 可能通过上调 BRD 下游基因来诱导 AKT 激酶活性。相比之下，SPOP 被认为是肾癌或缺氧条件下癌症的致癌基因，通过降解肿瘤抑制因子 PTEN 来促进 AKT 激酶活性。这些发现共同表明，SPOP 在以依赖于组织环境的方式调节 AKT 活性方面发挥着不同的作用。
在本研究中，发现 Cullin3 SPOP E3 连接酶通过基于 CRISPR 的酶促筛选方法，促进 PDK1 泛素化和随后的降解。从机制上讲，SPOP 以 CK1/GSK3β 介导的磷酸化和 degron 依赖性方式识别 PDK1。SPOP 的功能丧失突变或 PDK1 在其结合区域的功能获得突变都会减弱 SPOP 识别和泛素化 PDK1，导致 PDK1 蛋白丰度、AKT 激酶活性和肿瘤恶性的增加。因此，这些发现揭示了 SPOP 介导的泛素化对 PDK1 周转的调节，并强调 PDK1-AKT 通路将成为突变的 SPOP 或 PDK1 驱动的癌症的潜在靶标。
参考消息：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01397-5
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