CD47，下一个PD-1？

文：笃行

近日，迈威生物靶向CD47和PD-L1的双抗6MW3211获批临床，即将开展针对晚期恶性肿瘤的临床试验。6MW3211可同时阻断PD-L1/PD-1和CD47/SIRPα两条免疫抑制信号通路，实现T细胞和巨噬细胞联合抗肿瘤作用。

近年来，CD47单抗已成为最炙手可热的靶点之一。2020年3月，吉利德科学斥资49亿美元收购专注于CD47抗体研发的Forty Seven公司，收购金额为Forty Seven公司市值的两倍；无独有偶，天境生物以19.4亿美元的高价将公司CD47单抗TJC4 License out艾伯维。MNC的加入彻底点燃了这一领域，信达生物、宜明昂科、尚健生物等相继入局。

CD47靶点——“别吃我”

CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，可与巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）的N末端结合，并发出“别吃我”（Don’t eat me）信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。当细胞老化或病变时，细胞表面的CD47逐渐丧失，衰老或病变的细胞由此被巨噬细胞吞噬。但狡猾的肿瘤细胞也盯上了这一条“保命”通路，通过高表达CD47，肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用，进而实现免疫逃逸。由于CD47在许多肿瘤细胞表面均高表达，利用单克隆抗体、融合蛋白或双特异性抗体来阻断CD47-SIRPα间的信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用是肿瘤免疫治疗的重要发展方向之一。

CD47与SIRP-α通路图示

资料来源：SIRPα–CD47 Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy

尽管CD47和SIRPα通路抗癌的道理十分简单，但由于CD47同样表达于正常细胞表面（尤其是红细胞），因此，CD47抗体的脱靶毒性（On target，Off tumor）始终是一个隐患。简单来说，由于红细胞表面也高表达CD47，一旦CD47抗体与红细胞表面的CD47结合，一方面可引起红细胞凝集，进而导致红细胞裂解；另一方面抗体激活巨噬细胞吞噬红细胞，造成贫血或血小板减少等问题。2017年，由于患者出现红细胞凝集而死亡的问题，Tioma公司终止了CD47单抗Ti-061的临床研究。无独有偶，2018年，Celgene的CC-90002也因遭遇严重不良事件而中止了药物的临床研究。

CD47药物的优化

针对CD47引发的严重血液毒性问题，相关企业开始探索改进之路。改进方法包括改良给药方式（低剂量诱导）、降低药物与红细胞的结合能力、结合独特抗原表位等。

（1）改良给药方式：Forty Seven公司的Magrolimab是CD47的代表药物，其规避血液学毒性的方法为低剂量诱导。低剂量诱导的核心在于先使用1mg/kg的诱导剂量清除衰老的红细胞，并刺激网积红细胞成熟分化产生新的红细胞，之后再使用30mg/kg的维持剂量时，红细胞不再易被杀伤，由此降低血液毒性。此外，Magrolimab的Fc片段采用的是IgG4，代替可引发强烈ADCC和CDC的IgG1。

Magrolimab单用疗效并不乐观，但联用效果卓越。在2020年ASCO会议上，吉利德公布了Magrolimab联合阿扎胞苷（AZA）在急性髓性白血病（AML）患者的Ⅰb期临床试验数据。在34例可评估患者中，ORR达65%（22/34）,CR达44%（15/34）,SD达32%（11/34）。与阿扎胞苷单药方案相比，联用方案的缓解时间更快，且经流式细胞仪检测，37%的CR患者MRD为阴性。而针对骨髓增生异常综合征（MDS），Ⅰb期临床试验结果显示Magrolimab联合阿扎胞苷（AZA）的ORR达91%，CR达42%，随着时间的推移，联用组患者反应逐步加强，6个月CR提升至56%。

（2）降低药物与红细胞的结合能力。Trillium Therapeutics是一家专注于肿瘤免疫疗法的公司。TTI-621和TTI-622是公司自主研发的两款SIRPαFc融合蛋白，可阻断CD47与SIRPα通路。研究表明，与CD47单抗相比，SIRPαFc对红细胞的亲和能力较低，这是由于SIRPαFc分子与CD47的结合受到其在细胞膜的构像影响，而CD47抗体不受CD47在细胞膜的构像影响，因此SIRPαFc不易与红细胞的CD47结合，血液毒性较小。

SIRPα Fc与红细胞结合能力弱

数据来源：Trillium Therapeutics

TTI-621是一款IgG1 Fc，TTI-622是一款IgG4 Fc。两者的主要不同点在于，IgG1 Fc可向巨噬细胞传递较强的“吃我”信号，而IgG4 Fc则传递适中的信号。由于TTI-621对巨噬细胞的激活效果更强，理论上可产生更强的治疗效果，但在年初公布的数据中，TTI-621的缓解率不及TTI-622，且剂量仅爬坡至2mg/kg，而后者剂量已爬至18mg/kg，预计未来Trillium将重点布局TTI-662，如探索与PD-1等药物的联用方案。

TTI621与TTI-622差异

数据来源：Trillium Therapeutics

（3）结合独特抗原表位。TJC4（Lemzoparlimab）是天境生物研发的一款靶向CD47全人源IgG4单抗。为规避血液毒性问题，公司通过独特的抗原结合表位，保留促进巨噬细胞活性和抗肿瘤药效的同时，降低药物与红细胞的结合，减少抗体注射后带来的贫血等副作用。

TJC4作用机制

数据来源：天境生物

在2020年SITC大会上，天境生物公布了TJC4的最新临床进展。无需低剂量诱导，TJC4已爬坡至30mg/kg,并展示出良好的安全性。在30mg/kg组中，观察到一例PR（33%,1/3）,该患者先前使用过免疫检查点抑制剂。目前，天境生物正在美国探索TJC4联用K药治疗实体瘤，及TJC4联用利妥昔单抗治疗淋巴瘤的试验。

除了以上的方法外，双特异性抗体的特殊结构有望进一步降低药物的脱靶毒性。信达生物的IBI-322是一款靶向CD47×PD-L1的双特异性抗体。研究表明，IBI-322可优先阻断PD-1和PD-L1通路，锁死肿瘤细胞，进而通过阻断CD47-SIRPα通路，发挥巨噬细胞的吞噬作用消灭肿瘤细胞。宜明昂科的IMM2902通过靶向HER2和CD47，一方面加速HER2的内吞抑制肿瘤细胞生长，另一方面通过阻断“别吃我”信号并激活“吃我”信号激活对肿瘤细胞的吞噬作用。

小结

许多投资者认为，由于CD47几乎表达于所有癌症，因此具有与PD-1同样的发展潜质，未来市场空间广阔。纵观全球，CD47已吸引一大批制药企业争相布局，包括Forty Seven、Trillium Therapeutics、恒瑞医药、信达生物、宜明昂科等。从目前CD47的发展来看，血液毒性的不良事件已逐渐被突破，且联用方案的优异数据令这一靶点值得期待。希望国内制药企业再接再厉，早日将CD47相关药物推向市场。