油皮福利：增加皮肤出油或能减轻肥胖及其并发症？

撰文 | Qi

责编 | 酶美

肥胖及其相关并发症是严重的全球问题，尽管公共卫生举措不断增加，肥胖率仍在持续上升。因此，迫切需要确定影响肥胖的相关途径。最近的研究表明，免疫系统可以调节脂肪组织及其代谢功能，2型免疫细胞，如2型先天淋巴细胞 (type 2 innate lymphoid cells, ILC2) 和嗜酸性粒细胞，可促进脂肪米色化从而提高代谢率【1】，而Treg细胞可促进胰岛素敏感性，预防II型糖尿病【2】。

胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin, TSLP) 是一种上皮细胞细胞因子，在皮肤、肺和肠道等屏障部位表达。TSLP 已被证明可以作为2型免疫细胞的激活剂并能够增加全身性Treg细胞水平【3, 4】，因此，是否可以假设TSLP可以通过上述途径来对抗肥胖及其相关并发症？

近日，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Taku Kambayashi团队在Science杂志上发表了一篇题为Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion 的文章，研究表明TSLP能诱导皮肤T细胞迁移和增加皮脂分泌而引起白色脂肪的选择性损失，从而防止肥胖、改善葡萄糖代谢并减轻非酒精性脂肪性肝炎。此外，研究强调了TSLP和T细胞在稳态条件下调节皮脂生成和皮肤抗菌肽表达中的作用，突出了适应性免疫系统在维持皮肤屏障功能方面的意外功能。

首先，作者通过对进行高脂饮食（HFD）的小鼠注射在肝脏中表达的TSLP-AAV来测试TSLP对肥胖的影响。与对照组相比，TSLP-AAV小鼠表现出四周时的体重减轻，且在肥胖小鼠的基础上继续喂食HFD并给予TSLP-AAV后也表现出体重减轻、内脏脂肪量减少，以及代谢参数的改善，提示TSLP 不仅可以预防而且可以逆转肥胖。此外，注射了TSLP-AAV的非酒精性脂肪性肝病模型小鼠的肝脏TG水平、肝纤维化程度、以及血清ALT水平均明显降低。有趣的是，这些小鼠仅显示出白色脂肪组织（WAT）的显著减少，而棕色脂肪组织和肌肉含量并没有受到影响，且WAT的损失程度以剂量依赖性的方式与血清中TSLP的水平相关。这些结果均支持TSLP在预防肥胖及相关并发症中的作用。

考虑到TSLP本身是一种过敏性炎症介质，会引起多个器官中多种免疫细胞类型的激活，那么在对抗肥胖的同时，TSLP-AAV是否会诱导各种组织出现炎症损伤呢？虽然如预期各组织尤其是肺和肝脏发生了免疫细胞浸润，但组织学结构基本保持完整，肾脏中也没有观察到免疫复合物的沉积。

那么究竟是哪种细胞负责介导TSLP诱导的WAT损失呢？作者首先测试TSLP是否通过造血（辐射敏感）或非造血（辐射抗性）细胞中的TSLPR信号传导导致WAT损失。为此，作者构建了三种类型的骨髓（BM）嵌合小鼠，并在BM重建后给予TSLP-AAV及对照-AAV。在证实了上述效应是由造血细胞中的TSLPR信号介导的之后，作者向缺乏不同免疫细胞类型的各种正常饮食的小鼠施用TSLP-AAV及control-AAV，发现T细胞的缺失会阻断TSLP诱导的WAT损失。

需要注意的是，WAT的损失并非由于热量摄入减少，但通过测量耗氧率、二氧化碳产生量等指标，也并未发现代谢率增加的证据。那么这些损失的WAT到哪里去了呢？作者观察到，注射TSLP-AAV 的小鼠毛发越来越油腻，为了鉴定这种含油物质，作者提取了毛发脂质并进行色谱分析。其中，一种皮脂特异性脂质——蜡酯的增加表明给予TSLP的小鼠皮脂分泌增加（图1）。皮脂释放是通过全分泌发生的，在这个过程中，皮脂细胞经历程序性细胞死亡并将其细胞内内容物释放到毛囊中【5】。通过对基底细胞标志物Krt5和成熟皮脂细胞Krt79的检测，提示TSLP似乎通过增加全分泌来增强皮脂腺内皮脂细胞的更新。如果给asebia小鼠（一种皮脂腺发育不全的小鼠品系）注射TSLP-AAV，则几乎没有损失WAT，表明皮脂分泌对于TSLP驱动的脂肪损失是必要的。

图1. TSLP 通过促进皮脂分泌诱导脂肪流失

有趣的是，作者发现注射了TSLP-AAV小鼠血清中血清游离脂肪酸或TG不增反减，说明小鼠的脂肪流失并非由于脂肪直接分解引起的，而可能是由“拉动机制”驱动的，即皮脂细胞主动消耗血脂，进而诱导脂肪分解补充血脂，而前者速度快于后者，最终降低了血清脂质水平。同时，作者还发现CD4+和CD8+T细胞聚集在皮脂腺内或周围，若通过抑制剂阻挠T细胞的迁移则会影响TSLP诱导的脂肪损失和皮脂分泌现象。皮脂还包含β-防御素和其他AMP等物质，而这些构成了皮肤的重要的物理和免疫保护屏障，因此，也再次强调了T细胞和TSLP在促进皮脂屏障功能方面的作用。

最后，作者想知道上述发现是否也同样适用于人类？作者对数据集中TSLP和一组皮脂腺相关基因进行匹配发现，TSLP 表达与健康人类皮肤中的皮脂腺基因表达显着正相关，提示TSLP 的生理水平也可能控制人体稳态皮脂的产生。总的来说，这项研究结果支持一个模型，TSLP过表达通过诱导皮肤T细胞迁移和增加皮脂分泌过多而导致 WAT 损失，并通过皮脂分泌揭示适应性免疫在皮肤屏障功能中的作用。

针对这项研究，来自德国BfR的Marlon R. Schneider教授在同期杂志上发表了观点：Losing fat through the skin。Marlon R. Schneider认为，尽管人类皮脂腺的全功能体外模型仍有待生成，但最近开发的用于脂肪组织和皮脂腺的类器官和微流控芯片系统可能有助于评估这项研究所提出的TSLP在人类中发挥的类似作用。此外，Marlon R. Schneider还提出了“疗效”和“安全性”两个问题：1，虽然Choa 等人提出可以通过增加皮脂分泌来预防或治疗肥胖症，但是否能应用于人类还具有许多不确定性，包括人与小鼠皮脂腺和皮脂成分的差异，以及肥胖的复杂病因；2，虽然TSLP的过表达在小鼠中未引起强烈的全身炎症反应，但人和小鼠的免疫反应可能存在很大不同，且大量皮脂分泌的影响也不可预测，例如毛孔堵塞可能会引起皮脂囊炎症反应等。因此，TSLP作为肥胖疗法的还是具有很大的挑战性的。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/science.abd2893

制版人：十一

参考文献

1. Y. Qiu et al., Eosinophils and type 2 cytokine signaling in macrophages orchestrate development of functional beige fat. Cell 157, 1292–1308 (2014). doi: 10.1016/j.cell.2014.03.066; pmid: 24906148.

2. M. Feuerer et al., Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters. Nat. Med. 15, 930–939 (2009). doi: 10.1038/ nm.2002; pmid: 19633656.

3. C. K. Wong, S. Hu, P. F. Cheung, C. W. Lam, Thymic stromal lymphopoietin induces chemotactic and prosurvival effects in eosinophils: Implications in allergic inflammation. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 43, 305–315 (2010). doi: 10.1165/rcmb. 2009-0168OC; pmid: 19843704.

4. T. M. Leichner et al., Skin-derived TSLP systemically expands regulatory T cells. J. Autoimmun. 79, 39–52 (2017). doi: 10.1016/j.jaut.2017.01.003; pmid: 28126203.

5. H. Fischer et al., Holocrine secretion of sebum is a unique DNase2-dependent mode of programmed cell death. J. Invest. Dermatol. 137, 587–594 (2017). doi: 10.1016/j.jid.2016.10.017; pmid: 27771328