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高质量临床实验!潘静等团队首次评估CAR-T治疗白血病的疗效

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复发或难治性 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (r/r T-ALL) 患者的选择很少,预后较差。该研究的目的是评估供体来源的抗 CD7 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在 r/r T-ALL 患者中的安全性和有效性。

2021年7月29日,北京博仁医院,中国医学科学院/北京协和医院,同济大学,福建医科大学等多单位合作,潘静作为通讯作者在Journal of Clinical Oncology (IF=44·54)在线发表题为“Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, Phase I Trial”的研究论文,这项单中心 I 期试验中,以每公斤体重 5 × 10^5 或 1 × 10^6 (±30%) 个细胞。主要重点是安全性,次要是疗效。

二十名患者参与者接受了输注。90% (n = 18) 发生 1-2 级细胞因子释放综合征,10% (n = 2) 发生 3-4 级,100% (n = 20) 发生 3-4 级血细胞减少症,15% (n = 3) 发生1 -2级神经毒性,60% (n = 12) 发生 1-2 级移植物抗宿主病,20% (n = 4) 发生 1-2 级病毒激活。除了一名患者死于与真菌性肺炎相关的肺出血(发生在输注后 5·5 个月)之外,所有不良事件都是可逆的。90% (n = 18) 达到完全缓解,7 名患者进行了干细胞移植。中位随访 6.3 个月范围( 4·0-9·2),15 人仍处于缓解期。在输注后第 6 个月评估的 5 名患者中有 5 名仍可检测到 CAR T 细胞。尽管患者的 CD7 阳性正常 T 细胞被耗尽,但 CD7 阴性 T 细胞扩增并可能减轻与治疗相关的 T 细胞免疫缺陷。

总之,在参与该试验的 20 名 r/r T-ALL 患者中,供体来源的 CD7 CAR T 细胞表现出有效的扩增,并实现了高的完全缓解率和可控的安全性。一项针对供体来源的 CD7 CAR T 细胞的多中心 II 期试验正在进行中 (NCT04689659)。


T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤,占小儿急性淋巴细胞白血病 (ALL) 病例的 10%-15% 和成人 ALL 病例的 20%。5 年事件- 在诊断为难治性疾病或接受治疗后复发的患者中,自由生存率可高达 70%-85% 和 15%-30%。同种异体干细胞移植 (SCT) 仅推荐用于首次复发但可能再次诱导达到完全缓解 (CR) 状态的患者。多次复发或难治 (r/r) T-ALL 患者难以治疗和不良预后因缺乏靶向和免疫治疗补救方案而加剧。

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法可以改善复发性或难治性 B 细胞 ALL 患者的预后。 然而,CAR 免疫疗法仍未针对 T-ALL 患者进行测试,尽管临床前研究表明 CAR 免疫疗法对 T-ALL 患者进行了测试T 细胞靶向一些 T-ALL 抗原。这可能是因为没有区分恶性细胞和正常 T 淋巴细胞的细胞表面标志物。

因此,大多数 CAR 会抵消一般 T 细胞谱系标志物,例如 CD7,CD7 是一种跨膜糖蛋白,在所有正常 T 细胞的 90%-96%、健康个体所有自然杀伤 (NK) 细胞的 90%-98% 中表达,在所有淋巴细胞性 T 细胞白血病和一部分外周 T 细胞淋巴瘤中为 95%。此外,为了制造 CAR T 细胞,可能很难将健康 T 细胞与恶性 T 细胞分开。临床前研究人员最近提出,靶向 CD7 的通用 CAR T 细胞可能有助于治疗 T-ALL,并且这种现成的策略可能会克服使用自体 T 细胞时的局限性。然而,这种通用 CAR T 细胞疗法概念的可行性还有待通过临床试验进行研究。

为了最大限度地减少 CD7 CAR T 细胞介导的自我攻击,该研究使用 IntraBlock 技术设计了一种靶向 CD7 的 CAR 构建体,可防止 CD7 细胞表面表达。除了 CD7 抗原识别和 4-1BB 共刺激和 CD3z 信号域外,该载体还包含一个 CD7 结合域,该域与内质网滞留信号序列 (KDEL) 融合,使 CD7 分子能够在细胞内滞留。为了克服患者自体 T 细胞数量(和质量)低的问题,CAR T 细胞是用从以前的 SCT 供体和新供体中收集的 T 细胞制造的。新捐赠者随后提供用于移植的干细胞,以从骨髓发育不全中恢复并防止严重的移植物抗宿主反应。拥有来自捐赠者的 CD7 CAR T 细胞能够为 r/r 患者进行这项 I 期试验。这项初步调查旨在确定这种疗法的安全性和有效性。这项单中心 I 期试验中,以每公斤体重 5 × 10^5 或 1 × 10^6 (±30%) 个细胞。主要重点是安全性,次要疗效。

二十名患者参与者接受了输注。 90% (n = 18) 发生 1-2 级细胞因子释放综合征,10% (n = 2) 发生 3-4 级,100% (n = 20) 发生 3-4 级血细胞减少症,15% (n = 3) 发生1 -2级神经毒性,60% (n = 12) 发生 1-2 级移植物抗宿主病,20% (n = 4) 发生 1-2 级病毒激活。除了一名患者死于与真菌性肺炎相关的肺出血(发生在输注后 5·5 个月)之外,所有不良事件都是可逆的。

90% (n = 18) 达到完全缓解,7 名患者进行了干细胞移植。中位随访 6.3 个月范围( 4·0-9·2),15 人仍处于缓解期。在输注后第 6 个月评估的 5 名患者中有 5 名仍可检测到 CAR T 细胞。尽管患者的 CD7 阳性正常 T 细胞被耗尽,但 CD7 阴性 T 细胞扩增并可能减轻与治疗相关的 T 细胞免疫缺陷。

总之,在参与该试验的 20 名 r/r T-ALL 患者中,供体来源的 CD7 CAR T 细胞表现出有效的扩增,并实现了高的完全缓解率和可控的安全性。一项针对供体来源的 CD7 CAR T 细胞的多中心 II 期试验正在进行中 (NCT04689659)。

参考消息:

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.00389

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