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《自然》:这波爆发的δ毒株到底危险在哪里?多图解析新冠病毒如何入侵细胞 | 科学大发现

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最近几天真是全国人民都提心吊胆。笔者本人前脚还在关心南京的友人,后脚又收到南京友人发来的北京新增确诊消息。哎,话不多说,带好口罩。

这一波疫情来势汹汹。除了管控上的不到位,另一点也颇为让人忧心。再次见面的新冠病毒,已经不是上一波造孽的Alpha毒株(即B.1.1.7)了,而是更加凶险的Delta毒株。

根据前几天广东省疾控发布的预印本研究[1],感染Delta毒株的患者在暴露4天后首次检测到病毒,而感染原始毒株的患者这一时间为6天;同时,Delta病毒感染者的病毒载量也要比原始病毒更高——高达1260倍。


这说明Delta毒株的复制速度更快、潜伏期更短,传染性大幅度增强,对接触者的追踪也会变得更加困难。

新冠病毒是怎么进入人体的?Delta毒株又是怎么获得的“超能力”?《自然》杂志的一篇文章为我们总结了新冠病毒的一些奇特之处。

这一切还要从一条推特说起。


那个环是什么?

Rommie Amaro是一名加州大学圣地亚哥分校的计算生物物理化学家,她最近的工作就是利用结构和遗传数据,使用超级计算机逐个原子地描绘新冠病毒(SARS-CoV-2)表面的刺突蛋白(S蛋白)。

S蛋白是一种糖蛋白,矗立在病毒表面。很多病毒都有糖蛋白,这能帮助病毒伪装、逃避人类免疫系统的抓捕。而且众所周知,S蛋白也是新冠病毒侵入人体细胞的关键。

2020年3月,Amaro把实验室做好的一份S蛋白模拟视频发到了推特上。这很快引来了学者们的注意,一位研究者在评论中问道,S蛋白顶部伸出的那个裸露的环是什么?


S蛋白顶部有一个灰色的裸露的蛋白环

Amaro没能回答这个问题,不过不到十分钟,来自德克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家Jason McLellan就在评论下给出了答案,那个未被包被的环,是S蛋白的受体结合域(RBD),也是与人体细胞受体结合的重要区域

Amaro和同事们进一步模拟了RBD附近的结构,发现当RBD移动至S蛋白顶端时,附近的两个多糖会牢牢嵌入RBD中,把它“锁”在原地;如果修改模拟程序中的两个多糖,RBD结构就会崩坏。


RBD(蓝)与多糖的结合

Amaro认为,去掉这两种多糖很有可能有助于降低新冠病毒的传播性。的确有研究发现让这两种糖突变能够降低S蛋白与人类受体结合的能力[2],但我们现在还没有办法在现实层面上利用它。

类似的科研尝试非常多。自新冠流行开始的近20个月中,科学家们已经竭尽所能地探索了新冠病毒入侵人类细胞的每个细节,希冀从中找到拦住病毒传播脚步的秘诀。


新冠病毒的生命周期

在整个新冠病毒的生命周期中,科学家们也的确发现了一些奇妙之处。在那些关键的节点,新冠病毒发挥了惊人的技巧,以至于它造成了如此一种席卷全世界的大流行疾病。

来吧,从S蛋白开始

刚才我们说到,S蛋白是新冠病毒进入人体细胞的关键。

每个新冠病毒颗粒外表面都分布着24-40个随意排列的S蛋白[3]。其实不仅新冠病毒是这样,其他类型病毒同样存在这样的外部融合蛋白,但新冠病毒的S蛋白显然技高一筹。

马克斯·普朗克生物物理研究所的生物化学家们在2020年8月发表论文,发现新冠病毒的S蛋白具有3个类似铰链的结构[4],这让S蛋白灵活异常


S蛋白的3个铰链结构

在这样的结构下,S蛋白可以摇摆、旋转,轻松“扫描”更大面积的细胞表面,多点同时结合。


S蛋白活动范围非常大

新冠病毒的S蛋白,或者更具体地说,RBD结构,结合人体细胞上的ACE2受体。

其实SARS病毒(SARS-CoV)也结合ACE2,但是新冠病毒的结合强度要高了2-4倍[5],因为新冠病毒的S蛋白存在更多“适宜生存”的变异。

S蛋白大体上分为3个亚基,RBD、S1和S2。S1亚基支撑RBD,并负责与ACE2结合;S2亚基主要促使病毒与宿主细胞膜的融合。


新冠病毒的变异主要出现在S蛋白中。

例如,Alpha变体的S蛋白序列出现了10个突变,这使得RBD更有可能保持在顶端的位置,会让病毒更容易进入细胞[6]。

而Delta变体的S1亚基出现了更多突变,包括RBD中的3个突变,这提高了Delta毒株与ACE2结合以及免疫逃避的能力[7]。

新冠病毒是这样进入细胞的

一旦S蛋白“抓住”了ACE2,细胞与病毒的融合程序就要启动了。

这个过程说来也很有意思。

新冠病毒进入细胞,除了ACE2,还依赖一种名为TMPRSS2的组织蛋白酶。结合之后,TMPRSS2首先在S2亚基上进行切割[8],暴露一系列疏水氨基酸,疏水氨基酸更容易与细胞膜融合,因此很快就与最近的膜结构——也就是宿主的细胞膜结合了。

此时的S蛋白就像一根连接着病毒和宿主细胞的绳子,它自身的折叠将病毒和宿主细胞逐渐拉近,最后二者融为一体,使得病毒的RNA直接进入到了细胞内部



在S蛋白的拉扯下病毒与细胞膜融合

新冠病毒的这个行为足以令人大呼“狡猾”。

让我们对比一下SARS病毒。SARS病毒虽然同样能够利用TMPRSS2,但它更主要还是通过组织蛋白酶L,利用内吞机制进入细胞。

不过,内吞中形成的内体更容易被免疫系统识别,而且内吞速度也更慢。可以说,新冠病毒选择了一条感染细胞的“绿色通道”——不仅快,还没人查。


几种不同机制介导的内吞作用


细胞内吞冠状病毒

这也能够解释为什么最初被寄予厚望的氯喹最终无效了。毕竟氯喹是一种破坏内体的药物,而新冠病毒并不依赖内吞机制。

mRNA翻译的战场

新冠病毒进入细胞,主要是为了利用宿主的“细胞工厂”,为自己生产新的核酸和蛋白。

简单来说,在病毒RNA进入细胞后,细胞质中的核糖体将病毒RNA翻译成多种蛋白质,包括参与RNA合成的蛋白质和制造新病毒颗粒的结构蛋白。通过这种方式,病毒完成了自我复制。

而新冠病毒在这方面也很高招。

魏茨曼科学研究所的病毒学家们发现了新冠病毒掌管细胞工厂三大手段。

首先,新冠病毒会打压其他mRNA的翻译。新冠病毒蛋白Nsp1是病毒RNA进入之后最早翻译的一批蛋白之一,它会招募宿主的相关酶,切碎所有没有打上病毒标签的mRNA[9]。


其次,同样在Nsp1的作用下,进入通道被阻断,mRNA无法进入核糖体内部,细胞内总蛋白质翻译减少了70%[10,11]——当然,剩下的产能都用来生产病毒的原材料了。

最后,病毒会阻止细胞mRNA离开细胞核,避免它们引起免疫系统的注意,由此基本关闭了细胞的“警报系统”[12]。与此相对应的是,与其他呼吸道病毒相比,新冠病毒感染诱导的干扰素水平显著降低[13]。

当然,这些其实都不是新冠病毒的独门秘籍,但此前也的确没有病毒能够把它们如此快速、准确、高效地结合在一起。

来吧,让我们重新搞一下装修

当新冠病毒接管了细胞工厂,它就不会满足于小小的一个细胞了。

由核糖体制造的新的S蛋白会移动到细胞表面,并从细胞膜内伸出。还记得S蛋白是怎么让病毒和细胞融合的吗?经典重现,被感染的细胞再次与邻近细胞融合,最终甚至能够形成包含多达20个细胞的合胞体。


S蛋白(绿)、细胞核(蓝)、细胞骨架(红)

伦敦国王学院的分子生物学家假设,合胞体的形成能够延长受感染细胞的生存期,以便产生更多的病毒颗粒[14]。是的,新冠病毒赖着不走了。

中国医学科学院团队的发现则更令人惊讶。有些感染了新冠病毒的细胞,竟然能够与淋巴细胞形成合胞体[15]。打不过你就招安你,这以前可是癌细胞才有的技能。

细胞内部,还有更多变化在发生。比如改造一下内质网、高尔基体、溶酶体等细胞器,有些改装我们已经知道能够为病毒提供更好的生存环境,有些我们还不了解新冠病毒到底为什么要这么做。

总而言之,新冠病毒就在我们的细胞里溜溜达达,这敲一锤子那改一榔头,然后得意地笑:你看我家,还行吧?

妈妈我就要离开家

人长大了总要离开家,新生的新冠病毒也是早晚要离开细胞的。

到这里,我们就能够解决前面的一个谜题了——为什么新冠病毒会选择TMPRSS2,而不会被内吞带走呢?

在其他的冠状病毒的S蛋白中,S1和S2亚基的连接处是1个精氨酸,但新冠病毒非常不同,它的连接处是一段由5个氨基酸组成的短肽。

这段短肽可以说是非常不寻常,它刚好构成另一种蛋白酶,Furin蛋白酶的切割位点[16]

上一次科学家们在病毒中找到Furin蛋白酶切割位点,还是在禽流感病毒里呢。

科学家们认为,Furin蛋白酶的切割使得S蛋白结构变得松散,这样它才能够被TMPRSS2识别到,并快速进入细胞;否则,新冠病毒是应该走内吞那条路的。

而在Alpha和Delta毒株中,这条短肽进一步进化了,脯氨酸分别被替换为组氨酸和精氨酸。这两种变化都会降低序列的酸性,提高Furin蛋白酶的识别、切割效率。


电镜下的新冠病毒

这意味着更多的S蛋白整装待发,准备感染人类细胞了。

德克萨斯大学加尔维斯顿分校的病毒学者Vineet Menachery一直在尝试量化被Furin修饰的S蛋白占比。他表示,在SARS病毒中,修饰好的S蛋白只有约10%,但在Alpha毒株中上升至50%,在Delta毒株中,则超过75%

最后的最后,我们确实只懂皮毛

我们对新冠病毒懂得足够多吗?恐怕直到新冠消亡抑或它与人类达成共识,也没有人能自信地说我们已经足够了解新冠。

2020年4月,加州大学旧金山分校的一个科研团队确定,新冠病毒与人类蛋白质之间至少存在332种相互作用[17]。

而这些还在随着病毒的变异不断更新。

Delta毒株的载量已经超过原始毒株的一千倍,所有科学家都在试图搞清楚,它是怎么发生的。

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参考资料:

[1] Li, B. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.07.07.21260122 (2021).

[2] Casalino, L. et al. ACS Cent. Sci. 6, 1722–1734 (2020).

[3] Ke, Z. et al. Nature 588, 498–502 (2020).

[4] Turoňová, B. et al. Science 370, 203–208 (2020).

[5] Nguyen, H. L. et al. J. Phys. Chem. B 124, 7336–7347 (2020).

[6] Gobeil, S. M.-C. et al. Science https://doi.org/10.1126/science.abi6226 (2021).

[7] Khateeb, J., Li, Y. & Zhang, H. Crit. Care 25, 244 (2021).

[8] Hoffmann, M. et al. Cell 181, 271–280 (2020).

[9] Finkel, Y. et al. Nature 594, 240–245 (2021).

[10] Schubert, K. et al. Nature Struct. Mol. Biol. 27, 959–966 (2020).

[11] Thoms, M. et al. Science 369, 1249–1255 (2020).

[12] Zhang, K. et al. Sci. Adv. 7, eabe7386 (2021).

[13] Blanco-Melo, D. et al. Cell 181, 1036–1045 (2020).

[14] Braga, L. et al. Nature 594, 88–93 (2021).

[15] Zhang, Z. et al. Cell Death Differ. https://doi.org/10.1038/s41418-021-00782-3 (2021).

[16] Hoffmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. Mol. Cell 78, 779–784 (2020).

[17] Gordon, D. E. et al. Nature 583, 459–468 (2020).

[18]https://www.nature.com/articles/d41586-021-02039-y#ref-CR1



本文作者 | 代丝雨

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