促红细胞生成素剂量依赖性地诱发腹主动脉瘤

责编 | 酶美

腹主动脉瘤（AAA）是一种潜在的致命性大血管疾病，一旦发生破裂，死亡率高达85%-90%。然而，AAA的发病原因和机制尚不明了，因而缺乏有效的干预靶点和治疗药物。建立与人类AAA近似的动物模型，是进行AAA基础研究的首要前提。目前，Daugherty教授发明的血管紧张素II（Ang II）注射模型是最常用的AAA小鼠模型。然而，这一模型有明显的局限性：（1）必须使用高胆固醇血症的小鼠，如ApoE-/-，Ldlr-/-或PCSK9过表达的小鼠，这是因为在野生型小鼠中，Ang II注射所诱发的AAA发生率仅有10%-20%。而在临床AAA病人中，高胆固醇血症与AAA的相关性较弱（OR=1.34）；（2）必须使用超高剂量的Ang II，导致小鼠血压升高和血管损害，但在临床实践中，高血压与AAA的相关性亦较弱（OR=1.25）。因此，Ang II诱导的AAA小鼠模型与临床疾病差距较大，由此模型所得出的研究结论难以转化为临床应用。

2021年7月22日，山东大学教育部和国家卫健委心血管重构与功能研究重点实验室、山东大学齐鲁医院心内科在Science Translational Medicine上发表了研究成果：Erythropoietin promotes abdominal aortic aneurysms in mice through angiogenesis and inflammatory infiltration。团队通过促红细胞生成素EPO成功建立了腹主动脉瘤（AAA）疾病模型，对该模型的病理和发病机制进行了深入研究。

本研究第一作者章萌医师在研究中发现，促红细胞生成素（EPO）不仅能够剂量依赖性地诱导ApoE-/-小鼠发生AAA，同样可诱导野生型小鼠发生AAA，尤其在高剂量EPO组，二者AAA的发病率相差无几（ApoE-/-小鼠为66.7%，野生型小鼠为60%）。针对该模型的病理和发病机制的深入研究发现，EPO诱导的AAA中出现了血管新生、炎症浸润、细胞外基质降解、胶原合成减少、平滑肌细胞凋亡和夹层内血栓形成等病理过程，与人类AAA的病理改变极为相似。临床研究发现，AAA患者的血清EPO浓度显著高于健康个体，并与AAA的大小高度相关。

该研究成果提示，血清EPO在AAA发生和发展中起到了重要作用。临床上EPO主要用于治疗慢性肾功能衰竭或恶性肿瘤继发重度贫血的病人，对于需要长期EPO治疗的患者，应定期监测AAA的发生。此外，对生活在高海拔地区或处于慢性缺氧环境的人群，由于血清EPO水平升高，应定期进行AAA的筛查。在治疗学方面，针对EPO/EPOR相关信号通路的干预，有可能成为防治AAA的重要靶标。

章萌医师为该论文的第一作者，张澄教授、张运院士和张猛教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/13/603/eaaz4959