HIV药物开发捷报频传 吉利德、GSK等MNC与本土创新企业谁主沉浮？

文：pharm_rookie

艾滋病是由一种能攻击人体免疫系统的病毒HIV（Human Immunodeficiency Virus）引起的疾病，WHO（世界卫生组织）已经将其列为全球十大健康威胁之一。近年来，由于HIV的传染性被过度妖魔化地报道传播以及随之而来的疾病歧视，使得无数人谈“艾”色变，HIV患者也始终处于阴暗之中。

然而经过几十年时间的发展，科学逐渐在与HIV的搏斗中占据上风。如今，HIV感染者若能在疾病发展早期被发现并进行规范的药物治疗，足以保持和正常人一样的生活。在人类科学与HIV抗争的漫漫历史长河中，有无数个时刻值得铭记。在这期间，人类从对HIV束手无策，慢慢转变为有药可治，到如今抗HIV疗法已是“遍地开花”，业内抗病毒药物研发企业对于HIV药物的研发亦是“争奇斗艳”。

从单药到鸡尾酒疗法 HIV药物治疗不断进化

从HIV最早被发现到FDA批准第一款治疗药物，并没有让人们等待太久的时间。1987年，人类抗击HIV的第一个武器——由GSK（葛兰素史克）开发的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）Retrovir（中文名：齐多夫定）通过快速审评在美国获批上市，成为第一个抗逆转录病毒药物，首次给HIV感染者带来生存的希望，自此，HIV药物治疗也宣布正式开启了1.0时代。

然而，第一代核苷类逆转录酶抑制剂显然没跟上HIV的疾病进程，研究发现症状一度得到控制的感染者，血液里的病毒水平很快就重新上升，而且病毒还会发生突变，以抵抗药物作用，所以HIV药物治疗在当时还是难言乐观。

如果说以齐多夫定引领的1.0时代是HIV治疗的开拓期，那么随后的2.0时代就是HIV药物百家齐放的收获期。

时间来到90年代中后期，FDA批准的HIV新药数量开始迅速增加，除了核苷类逆转录酶抑制剂，以蛋白酶抑制剂（PIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、融合抑制剂、整合酶链转移抑制剂（INSTI）等为代表的全新抗HIV机制逐渐涌现。你方唱罢我登台，HIV治疗在单药治疗选择上一下子从捉襟见肘的困境中摆脱出来。也正是基于这一大背景，美籍华裔科学家何大一教授团队提出了一种全新的联合给药策略——高效抗逆转录病毒疗法（HAART），也就是后来俗称的鸡尾酒疗法。

鸡尾酒疗法正是将一个蛋白酶抑制剂联合两个核苷类逆转录酶抑制剂的三药联合疗法，以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。由于其既可以阻止HIV病毒繁殖，又可以防止体内产生抗药性的病毒，鸡尾酒疗法很快成为治疗HIV的标准疗法。

在这一重磅进展被揭晓之后，又是GSK抓住机会，成为了第一个吃螃蟹的厂商，其在1997年9月推出了Combivir（拉米夫定+齐多夫定）的组合疗法，当时的临床数据显示Combivir与其它抗病毒药物联用，疾病进展和死亡率相比当时主流疗法下降了近一半（9.6% vs 19.6%），这是革命性的突破，GSK又趁热打铁在2000年推出了第一个三复方疗法Trizivir，在HIV治疗药物上一时风头无两。除了GSK，吉利德、默沙东、强生等一众MNC也迅速加入对HIV鸡尾酒疗法的布局。

也正是在众多鸡尾酒疗法的发展中，HIV药物给药也从每日多次变成了一日一次，再到半个月给药一次，极大提升了治疗依从性。更为重要的是，HIV治疗也从1.0时代的迷茫期完成了完美蜕变，HIV逐渐变为可控的慢性疾病。数据显示，在这一阶段全球HIV致死病例也从190万下降到了近100万，换句话说，不断进化的HIV药物拯救了数百万生命。

以上数据梳理自美国NIH官网，版权所有

面对吉利德霸主地位 GSK是否有叫板资格？

从上文以及上表中不难看出，GSK是HIV疗法的先行者，其坐拥首个HIV治疗药物以及首个鸡尾酒疗法，这也奠定了GSK在早期HIV药物市场的绝对霸主地位，在几乎只有MNC巨头进场的HIV赛道，GSK也将老对手们一个个稳稳地压在身下。

然而GSK并没有在头把交椅之上坐稳很久，2006年，随着吉利德推出Atripla之后，凭借着其良好的临床疗效以及低成本，在短短的几年时间吉利德就将GSK打的节节败退。自此，吉利德正式取代GSK成为HIV市场的全球霸主，随着2018年Biktarvy（中文名：必妥维）的横空出世，在上市的第二年就席卷全球并达到了73亿美元销售额，一跃成为HIV药王，必妥维也帮助吉利德一度占据了全球HIV药物市场份额的60%以上，根据吉利德2021年第一季度财报显示，必妥维仍旧保持着8%的高增长率，就目前来看暂时还没有药物能够撼动其地位。

2011-2020年全球HIV市场主要品种销售额（单位：百万美元）

相比而言，GSK在近些年的状况就显得有些悲催，尽管拥有Triumeq（2020年销售额：29.6亿美元）这样的重磅炸弹类药物，但其增长率难言乐观，今年第一季度的销售额更是同比下跌了23%。但显然，GSK不会选择坐以待毙，在今年年初，GSK就收获了一款可能引领HIV治疗新时代的重磅药物——Cabenuva。

Cabenuva是目前首款也是唯一一款可以完整治疗HIV-1感染的长效注射药物，其可以实现每个月给药一次，换句话来说，Cabenuva完成了HIV患者仅需每月注射一次的历史性突破。当然，吉利德在长效疗法上也有深入布局，其开发的Lenacapavir可以让患者实现6个月注射一次，即一年仅需两次注射给药，上个月底吉利德也宣布正式向FDA递交了Lenacapavir的新药上市申请，不出意外Lenacapavir将在明年初获批面世。此外，默沙东开发的Islatravir的Ⅱ期临床数据良好，和上两者不同的是，Islatravir为每月口服给药一次，在依从性上表现更佳。

对此GSK方面表示了其乐观看法，据GSK预测，Cabenuva在未来几年的销售峰值将会达到70亿美元，其也自信地表示目前GSK在新一代长效给药方面至少领先其他竞争对手五年的时间。剧本好像又是如此熟悉，GSK掌握了革命性技术并率先发力，只不过这次的GSK成了挑战者，手握一手好牌的GSK能否顺利吹响反攻号角，吉利德又将如何见招拆招，日后也将自有定论。

2021年本土HIV新药研发捷报频传 未来将向进口药物发起冲击

2021年对于中国本土HIV新药开发来说是具有革命意义的，6月25日，由艾迪药业开发的1类新药艾诺韦林片正式获得NMPA批准上市，其为第三代NNRTIs。根据艾诺韦林的Ⅲ期临床研究试验结果显示，其抗病毒有效性与对照组的依非韦伦相当，而依非韦伦在国内的市场份额高达9.32亿。在未来，艾诺韦林将正式对包括默沙东在内的多家进口厂商发起冲击。

紧接着在上周，真实生物的1类新药阿兹夫定片也获NMPA批准上市，其是首个HIV病毒逆转录酶与辅助蛋白 Vif 双靶点抑制剂药物，能够选择性进入HIV-1靶细胞外周血单核细胞中的CD4细胞或CD14细胞，发挥抑制病毒复制功能，尽管憾失首个国产抗艾口服药之位，但阿兹夫定凭借着更为广阔的适应症，未来也更被看好。

根据中商产业研究统计数据，中国抗艾滋病治疗药物市场规模已从2013年的7.9亿元增至2018年的20.2亿元，预计2023年市场接近50亿元，2019年至2023年预计年均复合增长率为18.6%，市场潜力巨大。但在国内抗HIV治疗药物领域，来自吉利德、GSK、默沙东等MNC的原研进口产品仍然长期占据着大部分市场。

Insight数据库显示，目前含HIV适应症的化药新药中，38个项目为进口，仅11个项目为国产品种。国产新药中，之前仅有前沿生物的艾博卫泰在2018年获批上市，其在已经在去年年底被正式纳入到医保中，根据前沿生物第一季度的财报了解到该公司第一季度销售收入达到了576.51万元，主要是由艾博卫泰贡献的，尽管目前的销售额尚属一般，但在被纳入医保后有望迅速放量。

本土创新药在未来能够否取代进口药物在国内市场站稳脚跟，这个问题暂时还难言乐观，毕竟无论从进入时间段还是从市场开发能力，目前的国内玩家还落后多个身位，想要在短时间内弥补差距也显得较为困难，但是正如上文所述，在临床数据以及创新靶点的支持下，向进口药物发起冲击就在不远处。

人类在抗HIV路上已经走过了几十年的时光，HIV也从从刚开始的超级癌症变成了现在的可控慢性病，这是科学的进步，也是人类的幸运，国内的本土HIV新药虽然姗姗来迟，但其正走在正确的路上，HIV治疗1.0和2.0时代已经成为了历史，3.0时代大幕已经拉开，期待有更多本土创新药能够参与并引领下个时代。