首次在单细胞水平揭示抑郁症、双相情感障碍遗传学特征及免疫差异

2021年7月19日，浙江大学医学院附属第一医院胡少华团队、浙江大学医学院基础医学系干细胞与再生医学中心韩晓平教授团队在Clinical and Translational Medicine杂志在线发表了他们的最新研究成果Linking peripheral CD8 + single-cell transcriptomic characteristics of mood disorders underlying with the pathological mechanism，这项研究在国际上首次对抑郁症（MDD）、双相抑郁（BD）和健康对照的外周血PBMC样本进行了10X单细胞转录组测序和T细胞表面受体（TCR）分析，从单细胞转录水平揭示了MDD和BD患者在CD8 + T细胞数量及比例上的差异。

此外，更重要的是该研究通过单细胞测序及流式细胞术验证结果表明TIM-3作为T细胞表面抑制分子，在BD组中细胞数量和转录水平较CTR组明显升高，奎硫平治疗4周后显著下降；提示MDD与BD在免疫机制方面存在差异。这一发现也为双相情感障碍的准确预测和免疫治疗提供了新的视角和理论依据，预示着未来精神疾病的诊断和治疗可能提高至细胞水平。

图1：情感障碍（BD、MDD）外周血CD8+单细胞转录特征

该研究对4例BD患者共14098个CD8+T细胞、4例MDD患者20701个CD8+T细胞、4例健康对照组28701个CD8+T细胞进行了10X单细胞转录组测序+TCR测序分析，发现BD患者CD8+T细胞数量及比例明显减少，图1展示了情感障碍（BD、MDD）外周血CD8+单细胞转录特征。

图2：BD、MDD和对照组 HAVCR2 (TIM-3) 的表达

研究发现，NK细胞内TIM-3 (HAVCR2) 基因在BD 患者显著高于MDD 以及对照组；流式细胞学验证发现，31 例BD患者 (Caspase3- TIM-3+) 细胞占比显著高于对照组，经喹硫平 (300 mg/d) 治疗4周后降低；BD患者血浆IL-1β的水平在喹硫平治疗4周后显著降低。BD组和MDD组T细胞克隆扩增比例低于对照组。推测在BD中，TIM-3表达增加可导致细胞毒性T细胞数量减少，抑制细胞毒性T细胞分泌促炎因子。因此，抑郁发作期间TIM-3的增加可能在大的炎症负担中发挥保护作用。

TCR多样性分析显示，BD患者的CD8+ TCR多样性低于MDD，多样性的下降提示免疫反应降低，这可能是由于BD患者的T细胞活化和增殖引起的，免疫治疗可改善这一状况（图3）。

图3：BD、MDD外周血CD8+T细胞表面受体（TCR）特征

本工作通过对首发未用药MDD、BD和健康对照CD8+T细胞的转录组特征及TCR分析，在国际上首次发现MDD和BD在免疫机制方面存在差异。TIM-3等免疫抑制点为MDD和BD的临床鉴别诊断和治疗提供了理论依据。靶向免疫抑制点的药物在肿瘤和免疫中的广泛作用也为抗精神障碍的治疗提供了潜在的药物治疗靶点。期待未来新的免疫治疗手段能够为精神障碍的治疗带来新的方法。

浙大一院精神卫生中心路静博士、浙江大学硕士研究生马立枫、蒋佳俊为共同第一作者，浙大一院精神卫生中心胡少华教授、浙江大学医学院基础医学系干细胞与再生医学中心韩晓平教授为共同通讯，本研究获得了浙江大学医学院郭国骥教授的大力支持和指导。