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阿尔茨海默药已经上市,新发现立马给它泼了盆冷水……

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2021年6月7日,美国食品药品管理局(FDA)批准了治疗阿尔茨海默病(AD)的阿杜卡尼单抗(Aducanumab)上市。这一事件引发热议,争议不仅在FDA批准该药上市的临床证据不力,还在于该药物依赖的科学机制不具有说服力:Aducanumab通过激活免疫系统,靶向患者大脑中的β-淀粉样蛋白,进而清除这些蛋白。换句话说,清除β-淀粉样蛋白就能治好AD。

实际上,此前陆续已有多项研究质疑β-淀粉样蛋白导致AD的假说,而就在药物上市不久,即6月20日,刊载在美国阿尔茨海默病协会会刊《阿尔茨海默病&痴呆》(Alzheimer's & Dementia)上的一项新进展进一步反驳了这一假说,更关键的是,该研究或将提供一种研究AD疾病的小鼠模型。


抗阿尔茨海默药物在争议声中上市

2021年6月,美国FDA批准制药公司渤健(Biogen)的抗AD药物阿杜卡尼单抗(Aducanumab)上市。尽管近20年阿尔茨海默病领域没有新的药物被批准,但该消息一出,争议颇大,带给公众的并不是兴奋而是普遍的忧虑。

因为,此前阿杜卡尼单抗在抗AD的临床试验中效果并不佳,未达到有效的临床终点指标,美国FDA在此种情况下,仍不顾外部专家组的反对意见而让阿杜卡尼单抗获批上市,多名参与评审的专家甚至以辞职来进行抗议。

为此,美国FDA在回应媒体时强调:“FDA要求Biogen进行一项新的随机、对照临床试验,以验证该药物的临床益处。如果试验未能验证临床获益,FDA可能会启动程序以撤回对该药物的批准。”

也就是说,阿杜卡尼单抗这次是有条件批准上市。(另外,阿杜卡尼单抗并非渤健公司原创,而是2017年从Neurimmune引进过来联合日本制药公司卫材合作开发的。)

FDA批准阿杜卡尼单抗上市引起争议,不仅因为该药物的临床数据的说服力不足,更关键的争议落在该药的治病机制站不住脚。

阿杜卡尼单抗的基本原理是清除大脑中β-淀粉样蛋白,进而达到治疗AD的目的。但目前针对β-淀粉样蛋白(和tau蛋白)的药物失败率高达99%——β-淀粉样蛋白清除了但大脑认知功能并没有改变,同时临床资料显示人脑组织中β-淀粉样蛋白水平和认知功能并没有直接的相关关系。

新进展给阿杜卡尼单抗又泼了盆冷水

就在阿杜卡尼单抗批准上市不久,美国埃默里大学于山平教授领衔的团队揭示了AD致病又一成因,这无疑给阿杜卡尼单又泼了盆冷水。

于山平团队注意到在AD的发展过程中,兴奋性神经元的重要受体NMDA 呈现高活性,由此引发细胞内钙离子浓度调节紊乱。这种钙离子失调与卒中后急性神经损伤机制有共性,但是也有其变化幅度小而持久的特点。


钙离子长期失调介导的AD

通过研究发现,在NMDA 受体抑制性亚基GluN3A敲除的小鼠上,缺失GluN3A亚基是造成钙离子长期失调的关键调节蛋白。在不需要人工表达外源性基因的情况下,GluN3A敲除小鼠随着年龄增长老化,会先出现很多早期阿尔茨海默病人都有的嗅觉功能退化,伴有脑神经突触结构和功能缺损,神经细胞减少,继而出现学习和记忆能力的下降等典型的阿尔茨海默病症状。

意外的是,这些结构和功能的退行性病变过程中,并没有β-淀粉样蛋白的显著沉积。此外,在GluN3A缺失小鼠上,内源性的β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化发生在退行性病变之后而不是之前,这提示它们是阿尔茨海默病的结果而不是病因。

于山平表示:“NMDA受体的抑制性亚基GluN3A非常独特,它的内源性抑制调控是其他膜受体都没有的,并且在生物进化过程中是在脊椎动物阶段才出现,这提示它是适应更高级神经调控而生,包括认知水平和其他很多功能有关。”

这一重要发现揭示了一个不依赖β-淀粉样蛋白变化的阿尔茨海默病发病机制以及早期治疗的全新靶点。该研究作为专稿文章发表在美国阿尔茨海默病协会会刊《阿尔茨海默病&痴呆》上。

此外,于山平发现当下针对AD的研究多因β-淀粉样蛋白的转基因小鼠模型而受限。

于山平:“此前,有研究者质疑β-淀粉样蛋白沉淀是否真是AD的致病因素,并陆续提出了一些其他假说,如炎症假说、胆碱假说、线粒体代谢假说、氧自由基假说等。但这些假说几乎无一不是围绕在β-淀粉样蛋白变化的基础上。这一局面很大程度上受制于AD的研究严重依赖于β-淀粉样蛋白的转基因小鼠模型。”

这种由外来基因表达制造出来的AD模型现在看来并不代表临床上绝大多数的继发性AD。“工欲善其事,必先利其器”,AD研究的突破苦于没有针对疾病初发机制的理论和相关的动物模型。此项研究使用的小鼠或可以成为解决这类问题的新模型。

至于今后他们还会针对该靶点做哪些工作?于山平表示,他们会针对该靶点和有关机制在基础分子生物学和临床转化两方面推进。在蛋白和基因组学、受体调控、药物干涉等方面有很多工作可以做。

研究机制示意


于山平

美国埃默里大学麻醉学系教授

于山平早年毕业于首都医科大学,于20世纪90年代赴美,在纽约州立大学石溪分校取得博士学位。其后在美国霍华德•休斯医学研究所从事博士后研究,之后任美国华盛顿大学神经病学助理教授、副教授,现为美国埃默里大学麻醉系冠名讲座教授。

早年主要从事脑卒中过程中细胞死亡的离子通道变化及保护机制研究,近年来研究领域扩展到脑外伤和退行性神经疾病,如阿尔茨海默病。

END

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