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从基础研究到临床应用的典范,上海交大覃文新等发现肝癌新疗法

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撰文 | 王聪

根据世界卫生组织国际癌症研究署(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据。肝癌的发病率位居所有癌症的第六位,2020年新增91万肝癌患者,而肝癌的死亡人数则高居所有癌症的第三位,2020年有83万人死于肝癌。

众所周知,我国是肝癌世界第一大国,2020年我国新增肝癌患者41万,有39万人死于肝癌。肝癌新增人数和死亡人数均占据全世界近一半。

肝细胞癌(HCC),是最常见的肝癌类型,占原发性肝癌的90%,是一种侵袭性恶性肿瘤,由于早期诊断困难,病情进展快,大部分患者确诊时已进展到中晚期,几乎没有有效的治疗选择,5年生存率仅15-18%左右。

仑伐替尼(lenvatinib),是一种口服多靶点酪氨酸激酶小分子抑制剂,于2015年获得FDA批准上市,用于治疗晚期肝细胞癌患者,但这种药物的临床获益有限。

2021年7月21日,上海交通大学医学院附属仁济医院上海肿瘤研究所覃文新研究员、翟博副教授、东方肝胆外科医院周伟平教授,及荷兰癌症研究所René Bernards院士作为共同通讯作者,在国际顶尖学术期刊Nature发表了题为:EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib 的研究论文。

研究团队通过CRISPR筛选,发现皮生长因子受体(EGFR)的抑制在肝癌中与仑伐替尼是合成致死的。体外细胞实验和动物模型实验均表明,EGFR抑制剂仑伐替尼联合用药,表现出有效的抗肿瘤作用。

更重要的是,研究团队还进行了临床试验,EGFR抑制剂仑伐替尼联合用药,让原本对仑伐替尼无反应的晚期肝细胞癌患者产生了有意义的临床反应。


首先,研究团队对激酶进行CRISPR-Cas9遗传筛选,发现表皮生长因子受体(EGFR)的抑制在肝癌中与仑伐替尼是合成致死的。


接下来,研究团队发现,EGFR抑制剂吉非替尼仑伐替尼的组合,在表达EGFR的肝癌细胞及小鼠模型中,都能有效抑制肿瘤增殖。


从机制上讲,仑伐替尼治疗对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的抑制导致EGFR-PAK2-ERK5信号轴的反馈激活,而EGFR抑制剂能够阻断该信号轴,从而恢复仑伐替尼治疗效果。


最后,研究团队对12名对伦伐替尼治疗无反应的晚期肝细胞癌患者使用仑伐替尼加EGFR抑制剂吉非替尼联合治疗(临床试验编号 NCT04642547),这些患者产生了有意义的临床反应,其中有4名患者的肿瘤显著减少。据了解,目前研究团队正在扩大临床试验规模。

有50%的晚期肝细胞癌患者高表达EGFR,这意味着这种联合疗法对这些患者具有有价值的应用前景。


仁济医院金浩杰史瑶平吕远远、东方肝胆外科医院袁声贤为共同第一作者,上海交通大学医学院附属仁济医院上海肿瘤研究所覃文新研究员、翟博副教授、东方肝胆外科医院周伟平教授,及荷兰癌症研究所René Bernards教授为共同通讯作者。

参考资料:

https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03741-7

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