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华山医院揭示新冠病毒S蛋白与肠道菌群之间存在交叉抗体反应

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抗体是免疫系统的重要组成部分,介导机体抗感染免疫应答【1】。已有的研究表明,体内预存的交叉反应抗体对病毒感染或疫苗接种后的免疫应答具有深刻的影响【2-4】。鉴于此,前期研究对SARS-CoV-2预存交叉免疫反应的起源及其潜在影响进行了广泛探讨【5, 6】,多数研究将预存交叉抗体的产生归因于既往季节性冠状病毒感染【7, 8】。然而,也有相反的实验证据显示季节性冠状病毒诱导产生抗体与新冠病毒S蛋白的交叉反应性较低【9】。因此,健康人群中预存的新冠病毒交叉反应抗体的起源及其对疫苗接种效果的影响仍有待进一步阐明。

2021年7月15日,复旦大学附属华山医院感染科团队在medRxiv预印发表了一篇题为Pre-existing antibodies targeting a dominant linear antibody epitope on SARS-CoV-2 S2 cross-reacted with commensal gut bacteria and shaped immune responses elicited by a candidate vaccine 的研究论文。在这篇论文中,该团队首次通过实验证明了新冠病毒S蛋白S2亚基与肠道菌群抗原之间存在交叉抗体反应,并进一步通过小鼠实验证实预存的交叉反应抗体有利于促进疫苗接种后S2蛋白结合抗体的产生,同时不影响中和抗体的生成。


为了追踪SARS-CoV-2病毒S蛋白交叉反应抗体的来源,该团队首先测定了健康人和SPF小鼠的S蛋白特异性抗体水平。数据显示,在COVID-19疫情暴发前(2016年队列)和爆发后(2020年队列)采集的健康人血浆样本中,针对S2的交叉抗体反应明显强于针对S1的交叉抗体反应。通过检测两个不同品系naïve SPF小鼠,该团队进一步发现在部分naïve小鼠体内也存在能够识别S2蛋白而不能识别S1蛋白的交叉反应抗体(图1A)。接下来,该团队运用肽竞争ELISA方法对小鼠血清抗体进行了线性表位mapping。结果显示,针对单一多肽(#P144,aa1145-aa1162)结合抗体在小鼠血清预存S2交叉反应抗体中占据主导地位(图1B)


图1:SPF小鼠血清预存S2交叉反应抗体检测及线性抗体表位鉴定

由于发现在不同洁净级别环境中饲养的小鼠体内S2交叉反应抗体的水平不同,该研究团队推测预存抗体产生的原因可能与肠道菌群有关,并通过宏基因组测序确证了不同饲养环境下小鼠肠道菌群的构成显著不同。为了直接证明S2与肠道菌群抗原之间的交叉反应性,该团队分离纯化了6株P144表位特异性单抗,并对其最小识别表位以及体外中和活性进行了鉴定(图2A, 2B)。接下来,该团队通过WB检测证明了上述6株单抗能够与小鼠(图2C)和人肠道细菌(图2D)的全细胞裂解蛋白特异性结合,并通过质谱鉴定找到了人和小鼠肠道菌群样本中共同被单抗识别蛋白(Fumarate hydratase class I, Formate-tetrahydrofolate ligase OS, Phosphoenolpyruvate carboxykinase and 60 kDa chaperonin OS)。


图2:P144表位特异性单克隆抗体识别特征、体外中和效果及其对肠道菌群蛋白的识别检测

为了探讨预存交叉反应抗体对新冠疫苗接种效果的影响,该团队利用编码SARS-CoV-2全长S蛋白的DNA疫苗分别接种了预存抗体水平高、中、低3组小鼠。检测结果显示,预存抗体水平较高的小鼠在疫苗接种后血清(图3A)及呼吸道灌洗液(图3B)中S2特异性结合抗体水平显著更高,同时所有组的中和抗体滴度无显著差异(图3C)。此外,接种疫苗后,具有高水平预存抗体的小鼠倾向于对S1产生更强的T细胞反应,而对S2产生相对较低的T细胞反应(图3D, 3E, 3F)


图3:预存S2交叉反应抗体对新冠DNA疫苗免疫效果的影响

该研究揭示了预存SARS-CoV-2 S交叉反应抗体的新来源,进一步拓展了对肠道菌群塑造宿主免疫应答现象的认识。此外,该研究也为阐明COVID-19导致胃肠道症状的机制提供了新线索。

这项研究由复旦大学附属华山医院感染科,复旦大学生命科学学院和上海市公共卫生临床中心三家单位合作完成。华山医院感染科博士后贾丽秋,复旦大学生科院博士生翁术锋,华山医院感染科吴晶副研究员为本文的共同第一作者;华山医院感染科主任张文宏教授、万延民副研究员,复旦大学生科院徐颖副教授,复旦大学生物医学研究院仇超副研究员,上海市公共卫生临床中心检验科副主任朱召芹副研究员为本文的共同通讯作者。

原文链接:

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.13.21260404v2

参考文献

1. Lu, L.L., et al., Beyond binding: antibody effector functions in infectious diseases. Nature Reviews Immunology, 2018. 18(1): p. 46-61.

2. Dugan, H.L., et al., Preexisting immunity shapes distinct antibody landscapes after influenza virus infection and vaccination in humans. Sci Transl Med, 2020. 12(573).

3. Mok, D.Z.L. and K.R. Chan, The Effects of Pre-Existing Antibodies on Live-Attenuated Viral Vaccines. Viruses, 2020. 12(5).

4. Andrade, P., et al., Impact of pre-existing dengue immunity on human antibody and memory B cell responses to Zika. Nature Communications, 2019. 10(1): p. 938.

5. Reche, P.A., Potential Cross-Reactive Immunity to SARS-CoV-2 From Common Human Pathogens and Vaccines. Front Immunol, 2020. 11: p. 586984.

6. Yang, R., et al., Lack of antibody-mediated cross-protection between SARS-CoV-2 and SARS-CoV infections. EBioMedicine, 2020. 58: p. 102890.

7. Ng, K.W., et al., Preexisting and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans. Science, 2020. 370(6522): p. 1339-1343.

8. Ladner, J.T., et al., Epitope-resolved profiling of the SARS-CoV-2 antibody response identifies cross-reactivity with endemic human coronaviruses. Cell Rep Med, 2021. 2(1): p. 100189.

9. Song, G., et al., Cross-reactive serum and memory B-cell responses to spike protein in SARS-CoV-2 and endemic coronavirus infection. Nature Communications, 2021. 12(1): p. 2938.

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