撰文 | nagashi
衰老是一种自然过程，随着年龄的增长所有的人都会慢慢的衰老，这是自然规律无法改变。不仅如此，衰老还往往伴随着一系列的疾病，例如动脉粥样硬化、代谢综合征、神经变性以及认知衰退等等。
近年来的研究发现，许多衰老相关的疾病的发生与免疫系统炎症密切相关。在衰老过程中，免疫系统失去对病原体和癌细胞作出有效反应的能力，这种免疫功能的下降被称为免疫衰老。然而，一直以来，科学家们却缺乏能够识别高危个体的免疫指标。
2021年7月12日，美国斯坦福大学医学院的研究人员在Nature子刊Nature Aging期刊发表了题为：An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks human multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging 的研究论文【1】。
这项研究开发了一种基于人工智能的新的衰老时钟——iAge，它可以监测人体内的慢性炎症信号，从而及时发现虚弱、免疫衰老和心血管疾病等患病风险会上升的个体，或对衰老相关疾病的早诊断、早干预具有重要意义。
一百多年来，人们已经认识到免疫系统在维持人体健康和预防感染方面的重要作用。然而，直到最近几十年，人们才发现，老年人的免疫系统炎症成分经常慢性升高，并与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和其他疾病的发病率增加有关。
慢性炎症在调节生理衰老中起着关键作用，衰老的9个特征：基因组不稳定、端粒长度缩短、表观遗传修饰改变、蛋白质聚集沉淀、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭和胞内通讯改变，这些都被证明与持续的系统性炎症有关。
慢性炎症与许多疾病密切相关
与通常由感染引发的急性炎症相反，慢性炎症被认为是由物理、化学或代谢刺激等“无菌”因子引发的。这种类型的炎症与衰老密切相关，其特征是反应微弱但持久，最终导致组织和器官的附带损害。
令人遗憾的是，虽然免疫系统与许多年龄相关性疾病之间的相互作用已经得到充分表征，但目前能够描述慢性炎症状态的免疫指标却少之又少，这也常常导致一些研究产生了相互矛盾的结果。
斯坦福大学医学院David Furman教授领导研究团队在先前的研究中确定了免疫老化（IMM-AGE）的细胞复合度量，它与全因死亡率密切相关【2】。
在这项研究中，研究团队进一步重点研究了可溶性免疫生物标记物，并定义了系统性慢性炎症和疾病之间的关系。
为了研究全身慢性炎症的特征如何随我们衰老而变化的，David Furman和同事在2007年至2016年期间研究了1001人（年龄8-96岁；66%为女性）的血液样本，并在斯坦福人体免疫监测中心进行了全面测量。
研究人员使用多种技术平台处理和分析外周血标本的基因表达、血清细胞因子水平、细胞亚群组成、细胞对多种刺激的反应和对巨细胞病毒（CMV）感染的血清阳性。其中，对902名患者，还使用53个特征的临床问卷进行了全面的健康评估。
本研究的流程图
考虑到慢性炎症对许多人类疾病的重要性和缺乏标准的衡量标准，研究团队利用深度学习的人工智能算法开发了一种新的免疫指标，并将这种炎症性衰老“时钟”称为——iAge。这种衰老“时钟”基于一种概念，即血液中特定免疫细胞和蛋白的水平会随衰老而波动。
研究人员发现，iAge越大的人，出现这种年龄相关性全身炎症模式的时间也越早，并且还更容易经历各种长期健康问题，包括免疫功能下降、心血管疾病，或是身体提早开始虚弱。
具有多病、脆弱和特殊寿命的老化轨迹的炎症时钟
此外，研究团队还通过iAge发现，干扰素（IFN）相关趋化因子CXCL9与多种炎症通路基因的上调、增殖通路的下调和内皮细胞衰老有关。在一项健康老年人的验证研究中，CXCL9抑制小鼠主动脉组织的血管功能，并与亚临床心脏重塑和动脉僵硬相关。
CXCL9是iAge时钟的重要指针
事实上，趋化因子CXCL9是一种通常会帮助免疫系统激活T细胞的蛋白，其年龄相关性释放也被认为是一种内皮细胞产生的关键因子，能加速iAge。CXCL9通过促进细胞衰老来产生上述作用，在此过程中，细胞被诱导进入一种功能失调的状态，影响血管的正常功能。
CXCL9是调节内皮细胞老化的一种关键因子
对此，研究人员发现，在沉默CXCL9之后，可以逆转诱导性多能干细胞(iPSC)衍生的衰老内皮细胞的早期细胞衰老和血管生成能力的丧失。由此揭示了CXCL9等iAge蛋白可能是治疗衰老相关疾病的重要靶标。
沉默CXCL9可以逆转内皮细胞的衰老表现
David Furman教授表示：“这项研究确定了年龄相关的慢性炎症的新指标，该指标在多个队列中成功预测、跟踪了多种疾病表型，因此可以作为健康与不健康老化的指标。研究结果也证明了免疫系统的炎症分子和血管生物学之间的联系。”
总而言之，这项研究开发了iAge这一新的“衰老时钟”，它可以预测重要的衰老表型，由此提供了一种发现个体出现年龄相关性疾病和免疫功能下降风险的新方式，并提出了CXCL9和其他iAge蛋白是治疗这些症状的潜在新靶标。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-021-00082-y
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