Science：大规模研究！吃不胖的稀有基因变异找到了！

肥胖是世界卫生组织确定的十大慢性疾病之一，全世界有19亿成年人超重，6亿人肥胖。肥胖者更有可能患上糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病等。在中国，超重和肥胖人群已逾3亿人。因此，肥胖及其相关疾病是全球主要健康问题。

目前，大多数肥胖者会通过饮食和运动等方式控制体重，值得注意的是，一个人是不是容易发胖，与基因也有着莫大的关系。

2021年7月2日，来自英国牛津大学、美国杜克大学、纽约医学院等多中心研究人员在国际著名医学顶刊" Science "上发表了一篇题为" Sequencing of 640000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity "的研究论文。

该研究通过对超过64万人类外显子组的测序，研究人员发现了与身体质量指数(BMI)密切相关的16个基因罕见变异，通过小鼠实验发现，GPR75的基因发生变异后，研究模型中的小鼠吃不胖！

在这项研究中，研究人员对来自英国、美国和墨西哥的645626人进行了外显子组测序，这种方法可以识别对肥胖等复杂特征有很大影响的罕见基因变异体。

通过测序分析，研究人员确定了16个相关基因，它们在蛋白编码序列上发生的罕见变异与BMI显著相关。其中四个基因已经在之前关于体重增加的研究中被发现，并且已知会影响食欲。

在所有的突变中，GPR75基因的变异对一个人的BMI影响最大，携带这种基因突变的人平均体重减少了5.3公斤。

GPR75，一种脑表达的G蛋白偶联受体，大约每2500人中就有1人携带GPR75基因突变，导致蛋白编码基因被破坏，携带这种基因突变的人平均体重减少了5.3公斤，肥胖概率低54%。

在进一步的小鼠模型实验中，研究人员检查了GPR75基因对体重的影响，当敲除小鼠GPR75基因时，敲除基因小鼠的体重比对照组小鼠减轻了25%。

实验小鼠体重变化

此外，当小鼠同时缺少这两个基因拷贝时，它们的体重减轻了44%。

研究人员表示，尽管目前尚不清楚小鼠变瘦是由于能量摄入、消耗的影响，还是两者都有影响，但这项研究证实GPR75参与了能量平衡的控制，抑制其信号传导可能会导致体重下降。

总之，这些发现不仅为治疗肥胖提供了潜在的治疗靶点，而且也证明了大规模的人类外显子组测序很可能将成为发现哺乳动物生物学机制的一个越来越重要的切入点。