Cell重磅发现：肿瘤免疫疗法会自我限制其疗效

撰文 | xiao xia

随着肿瘤免疫治疗逐渐成为临床靶向药物研究开发的重要方向之一，越来越多的肿瘤免疫治疗基因靶点进入研发视野。PD-1和PD-L1靶点无疑是当前最热门的焦点。大量已经上市和正在研究的PD-1 / PD-L1抑制剂取得了良好的临床疗效。

除了PD-1 / PD-L1以外，CTLA-4也同样属于热门肿瘤免疫治疗靶点。目前临床应用的CTLA-4抑制剂，包括百时美施贵宝公司的伊匹单抗（Ipilimumab）和阿斯利康公司的曲美木单抗（Tremelimumab），已广泛应用于肿瘤免疫治疗，积累了大量的临床应用经验。

CTLA-4，即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。

然而，免疫检查点只是多层次调节机制系统的一个组成部分。调节性T细胞（Treg）的活性构成了另一层免疫调节，但它们的免疫抑制功能如何在肿瘤微环境（TME）中受到调节仍然未知。

近日，哈佛大学医学院的研究团队在国际顶尖学术期刊Cell发表了题为：Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop 的研究论文。

该研究使用活体成像技术发现，抗癌药物抑制CTLA-4分子并激活CD8和CD4效应T细胞，从而杀死癌症。然而，CTLA-4 抑制还会导致Treg细胞的扩增，从而降低免疫疗法的效果。

为了通过体内成像检查肿瘤组织中Treg细胞活化的单细胞动力学，研究团队用表达NFAT-GFP和荧光组蛋白融合蛋白H2B-RFP的逆转录病毒感染Treg细胞并将其植入小鼠皮下。

结果显示，与传统的辅助性Th细胞不同，这些Treg细胞在稳定的抗原接触过程中被激活，表明Treg细胞库在TME中被预先富集以识别抗原，而Th细胞库中只有罕见的细胞识别抗原。

另外，尽管Treg细胞仅部分稳定了它们与肿瘤组织中抗原提呈细胞（APC）的相互作用，但这些不稳定的相互作用触发了激活NFAT通路的T细胞抗原受体（TCR）信号。

因为常规树突状细胞（cDC）有助于招募和激活肿瘤浸润性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），研究团队假设它们也可能激活Treg细胞。因此，他们构建了zDCDTR/B6照射骨髓嵌合体（BMC）。cDC急性消融后Treg细胞的迁移不受限制，但活化频率显著下降，表明cDC在局部Treg细胞活化中发挥重要作用。

考虑到肿瘤浸润Th和Treg细胞的TCR序列在很大程度上是不同的，Treg细胞会破坏肿瘤内APC与Th细胞的接触。因此，研究团队比较了表达相同TCR的Treg和Th细胞的行为。

结果提示，Treg和Th细胞与APC相互作用的差异不是由TCR亲和力的内在差异所驱动，而是由Treg细胞引入TME的变化驱动的。这些变化可能包括APC功能的改变，导致APC不仅与Th接触，而且与Treg细胞接触不稳定。

那么，Treg细胞是如何影响Th细胞的稳定性及其与肿瘤相关APC的相互作用的呢？

因为Treg细胞可以利用共刺激B7家族蛋白的CTLA-4减少SLO中APC上的CD80和CD86的数量，并且考虑到肿瘤浸润性Treg细胞上CTLA-4的高表达，研究团队探索了CTLA-4调节肿瘤组织中T细胞与APC相互作用稳定性的功能。

他们发现CTLA-4限制了CD80和CD86在肿瘤浸润cDC上的表达，限制了局部Treg细胞的增殖，并且需要伴随的Treg细胞失活来实现肿瘤排斥。

因此，Treg 细胞通过依赖于CTLA-4和CD28的反馈回路进行自我调节，该回路根据局部共刺激的数量调整其群体大小。它通过CTLA-4抑制的破坏可能会抵消癌症患者的治疗益处。

综上，该研究在临床前肿瘤模型中证实，Treg细胞在常规树突状细胞（cDC）上表达共刺激蛋白CD80和CD86。Treg细胞通过利用其对CD28共刺激信号的依赖性来不断调整其群体大小，以达到耗尽CD28配体CD80和CD86的目的。由此产生的平衡状态被CTLA-4抑制剂所打破，这会产生肿瘤内过度增殖的Treg细胞，使得患者处于免疫抑制状态并持续对抗免疫介导的肿瘤排斥，这可能会抵消癌症患者的抗CTLA-4治疗的疗效。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00657-7