专家问答
在一文发布后，小编收集到了来自读者的一些问题。为此我们邀请晶泰科技固态研发团队晶型预测方向的技术专家，就精选问题进行回复，希望能对大家有所帮助。
Q1：晶型预测在创新药研发过程中的主要应用场景有哪些？ A1：1. 辅助判断实验筛晶型选是否充分，了解实晶型稳定性风险，从而加速研究和决策过程，大幅降低固体形态在后期应用的风险；2. 基于晶体结构研究可以进行进一步溶解度、晶型、力学性质等性质预测，提供信息辅助实验决策。
Q2： 晶型预测中的自由能修正能解决什么问题？ A2：自由能修正可以比较有限温度下不同晶型之间的稳定性，得到不同温度下的相对稳定性排序，为晶型筛选提供直接的参考。
Q3： 分子结构很复杂，晶型预测是否可以计算？ A3：分子结构的复杂程度可以用柔性二面角的数目来表示，据统计，CCDC 中 96% 的药物分子柔性角在 16 及以下，我们测试过高达 23 个柔性角的复杂分子并成功预测到了实验结构。分子的柔性二面角个数加上分子空间堆积时产生的其他自由度比如晶胞参数，分子的质心指向等共同构成晶型预测的自由度，自由度越大晶型预测的难度越大，目前晶泰科技晶型预测的自由度边界大约为 50 。
Q4：如何看待晶型预测过程中产生的虚拟低能晶型？是否可以判断其可制备性？ A4：晶型预测的虚拟低能晶型代表了实验上所有稳定和亚稳晶型的理论可制备空间，landscape 里的虚拟晶型数目越多，实验上稳定和亚稳晶型的理论可制备空间越大。可制备性涉及到与结晶相关的动力学，这在学术届依然是具有挑战性的难题。但基于 CSP 预测的晶体结构和晶格能，以及进一步计算得到的分子构象单体、二聚体和团簇的能量分布信息，这些都可能在一定程度为结晶实验提供帮助。
Q5： 对于实验上目前没发现晶型的体系，利用晶型预测可以解决什么问题？ A5：晶型预测中有一类非常典型的问题是有两个骨架非常相似的分子，其中一个实验很容易结晶另一个却无法结晶。通过晶型预测技术，研究者可以获得这两个相似分子各自的最低能晶体结构，精细分析低能的虚拟晶体中分子间的相互作用，比如氢键模式、堆积模式等，能够帮助解释为什么实验上有一个分子易结晶而另一个分子难结晶。
Q6：晶型预测得到的虚拟单晶结构有什么实际的应用场景？ A6：1. 在只有 XRPD 没有单晶的情况下，可结合虚拟晶型的模拟 XRPD 和实验 XRPD 进行实验晶型的三维结构确定，并用于优先权申请；2. 可基于晶体结构进行进一步的溶解度、晶习、力学性质计算，为实验决策提供信息。
Q7： 晶型预测通过什么方式判断不同晶型间的相对稳定性？ A7：一般通过晶格能或自由能比较不同晶型间的热力学稳定性，其核心是能量差异。一般我们会先用 0 K 下的晶格能进行判断，对重点低能区晶型和实验晶型进行自由能计算，以评估不同晶型在室温下的稳定性排序。
Q8： 晶型预测能否判断不同晶型的储存过程中的物理稳定性和化学稳定性？ A8：晶型预测能通过评估热力学稳定性来评估在储存过程中的物理稳定性。由于反应类型不确定等原因，暂时无法通过晶型预测的手段评估化学稳定性。
Q9： 晶型预测能否计算盐，共晶，溶剂合物，水合物等体系？ A9：可以。我们已经针对盐、共晶、水合物、溶剂合物的体系为很多药企提供过晶型预测。
Q10： 该文章的方法是基于热力学稳定，晶格能最小搜索结构，而结晶过程是动力学控制，其中温度，溶剂和过饱和度都是影响结晶的重要因素。而且，有研究表明，晶型的选择是在成核的初期就完成了的。我认为在预测中，得到的晶体结构还需要验证其动力学参数，在动力学上是否存在。成核过程的模拟更重要，这样模拟得到的参数（温度，溶剂，过饱和度）才能指导相应的晶型筛选的过程。
A10： 在晶泰科 技与海外大型药企合作中， 晶型预测的主要应用场景是通过与实验筛选相结合，判断实验筛选是否充分，对于实验得到的晶型进行稳定性评估，识别潜在风险，从而加速决策。在实际研究中， 并非所有体系的 晶型类型都是一开始在溶剂中就已经决定了的，而是由早期晶胚及成核，生长，二次成核多种动力学因素综合决定的。对此，晶泰科技内部目前正在开发判断主导步骤，并进一步结合预测的虚拟晶体结构评估相关步骤的影响程度，并结合AI进行结晶条件推荐的算法，欢迎持续关注。
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关于晶泰科技
晶泰科技（XtalPi）是一家以数字化和智能化驱动的人工智能（AI）药物研发科技公司，基于量子物理、量子化学、人工智能与云计算技术，为全球创新药企提供智能化药物研发服务。我们希望通过提高药物研发关键环节的效率与成功率、降低研发成本，助力合作伙伴为患者带来更多优质的药物。
晶泰科技创立于麻省理工学院（MIT）校园，核心团队由来自学术界、IT 互联网界及医药产业界的优秀人才组成。公司总部位于深圳，并在北京、上海、波士顿设有分部，成立至今，晶泰科技已经成功为来自美国、欧洲、中国、日本的近百家先锋药企提供了药物研发服务。
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