中成药能在美国上市！？FDA有望迎来第三款植物药

英国的 Amryt Pharma 公司的桦树皮提取物 Filsuvez（Oleogel-S10/AP101）有望成为第三个通过 FDA 批准的植物药，并且有可能是首个获批用于罕见遗传性皮肤病大疱性表皮松解症（EB）的产品。Filsuvez 用含有桦树树皮（桦木皮层）的干提取物，一种提供桦木脑和相关三萜化合物的天然物质，与葵花籽油一起制成油凝胶，用于局部给药，属于典型的植物药。

一、Filsuvez有望成为

在FDA获批的第三款植物药

2020年10月29日，Amryt公司宣布Filsuvez（Oleogel-S10/AP101）在治疗大疱性表皮松解症（EB）的关键性3期试验EASE中获积极结果。这些数据在2020年10月31日召开的第29届欧洲皮肤性病学协会（European Association of Dermatology and Venereology，EADV）虚拟会议上进行口头报告。

研究达到了主要疗效终点，在45天内，Oleogel-S10治疗组患者的目标创面愈合率显著高于对照组（41.3％ vs 28.9％，p=0.013）。与对照组相比，Oleogel-S10治疗可使目标创面愈合可能性增加44％。

其他数据亮点包括：

• 在隐性营养不良型EB（RDEB）患者中，Oleogel-S10组在45天内出现目标创面首次完全愈合的患者比例为44.0%，对照组为26.2%（p=0.008），目标创面愈合可能性增加72%。

• 与对照组相比，在每个时间点，在Oleogel-S10治疗组中观察到与敷料更换相关的疼痛显著减轻。第14天时，该差异具有统计学显著性（p=0.02）。

• 通过EB疾病活动和瘢痕形成指数（EBDASI）以及皮层伤口的总体表面积测量，Oleogel-S10治疗可使患者全身创面严重程度减轻，但差异无统计学意义。

• 与对照凝胶相比，Oleogel-S10具有可接受的安全性特征且耐受性良好。

Filsuvez在美国提交上市申请

数据来源：药融云全球药物研发数据库

Filsuvez此前已获美国FDA授予的快速通道资格和罕见儿科疾病认定。Amryt公司已向美国FDA提交该疗法的滚动新药申请（NDA），并申请优先审评，大概率获批，将成为在FDA获批的第三款植物药。

二、FDA唯二上市的植物药

Veregen和Fulyzaq

① 第一款FDA上市的植物药：绿茶提取物Veregen

FDA于2006年共批准18个新分子实体制剂(NME, NewMolecular Entity Drug) ，其中一个由MediGene公司申报的局部外用制剂Veregen (商品名)于2006年12月31日被批准上市。

Veregen是一种从Camellia Sinensis(L),O.Kuntze绿茶叶中提取的以茶多酚为主的植物制剂。茶多酚在整个提取物中按重量计占85～95% ,除了多款已知儿茶酚成份以外，它还含有共计2.5%的没食子酸、咖啡因和可可碱。

推测该药作用机理可能是通过免疫活化作用来发挥抑制细胞生长和抗病毒作用，主要与促进细胞因子生成、干扰细胞周期调节、抑制细胞信号通路以及抗氧化作用有关，属于免疫调节剂。其适应症主要用于18岁以上且具有免疫功能的外生殖器疣和肛周疣患者的局部治疗。

这是一款极具中国血统的准中药，它的临床研究到成功上市离不开背后默默无闻的科学家程书钧。从开始研究绿茶儿茶素抗突变、抗癌变作用及其机理，证明绿茶儿茶素有明显的抑制皮肤炎症、增生、抑制皮肤乳头状瘤发生等作用。到后续与国外公司进行合作申请各国专利，推动各项临床试验，最终成功在多个国家或地区上市（包括美国）。

这是程书钧院士在20世纪90年代研发出的治疗尖锐湿疣的组合性药物，转让给德国MediGene公司，经过多年的国际合作开发，最终在美国FDA申请了新药，这个药的发明源于他们20多年的系列实验研究和临床研究。有效性和安全性得到了诸多明确的临床数据的支持，让这款药物成功征服了FDA，其中艰辛可见一斑。

Veregen的多项临床试验

② 第一例口服植物处方药：Fulyzaq

2012年12月31日，美国FDA批准了Salix制药公司的口服植物药Crofelemer（商品名为Fulyzaq）上市，该药可用于缓解HIV/AIDS患者接受抗逆转录病毒（ART）疗法时出现的非感染性腹泻症状。这是自2006年10月FDA批准第一例植物药Veregen上市后批准的第二例植物药，从给药途径来看是FDA的第一例口服植物药。

Crofelemer是从巴豆属植物（Croton lechleri Müll. Arg.）红色汁液中提取的植物药（botanical drug），它是原花青素（oligomeric proanthocyanidin）混合物，由(+)-catechin、(-)-epicatechin、(+)-gallocatechin、(-)-epigallocatechin四种单体随机聚合而成，平均聚合度5-7.5。

FDA发布的资料显示，Fulyzaq的安全性和有效性已得到临床研究证实。该研究在南美洲开展，共有374名HIV阳性患者参加，这些患者均接受了稳定的ART疗法，并且伴有一个月以上的腹泻（已剔除感染或胃肠道疾病引起的腹泻病例）病史；这些患者发生水性腹泻的平均次数大概为2.5次/天。试验将患者随机分为Fulyzaq组和安慰剂组，每日给药两次。

临床有效性终点的判定依据为，在至少两周的安慰剂-对照研究（为期四周）中，每周出现水性腹泻症状次数不超过两次的患者比例。研究结果表明，在服用Fulyzaq治疗的患者中，17.6%的患者有临床应答，明显高于安慰剂组8%的应答率；在部分患者中，这种抗腹泻作用甚至可持续20周之久。在2016年3月，Napo制药公司收回Fulyzaq的生产销售权(之前是由Salix Pharmaceuticals公司负责研发生产)。

Fulyzaq Ⅲ期临床试验数据

研究认为，Fulyzaq作为抗分泌、抗腹泻制剂，主要作用于胃肠腔，具有较少的全身作用特点。目前已有研究证实，氯离子的分泌可导致腹泻的发生，并伴有脱水、电解质紊乱、腹部绞痛等症状。在推荐剂量（125mg缓释片，1片/次，2次/日）下，Fulyzaq可同时抑制cAMP激活的囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）氯离子通道和钙激活氯离子通道（CaCC），通过抑制氯离子向肠道的分泌以减少水分从循环系统向肠腔的分泌量，进而缓解患者的腹泻症状。

临床研究表明，与其他抗腹泻制剂不同，Fulyzaq不会影响肠道蠕动以及患者服用HIV治疗药物的有效性和安全性。但是，在使用Fulyzaq治疗前，医护人员必须进行适当检测，以确定该腹泻并非由感染或胃肠道疾病引起的。从临床研究结果来看，服用Fulyzaq的患者中最常见的不良反应为上呼吸道感染、支气管炎、咳嗽、肠胃气胀，以及肝酶胆红素水平的升高。

三、国内植物药在美国获批面临的挑战

植物药研发和监管面临的最大挑战之一是药物鉴别和表征。FDA对含多成分的植物药的审批非常谨慎，植物药产品的生产商必须确保对原材料的严格质量控制，执行种植和采收的生产规范以及复杂混合物的分析测试。因此我国植物药(如临床阶段的HMPL-004)想要进入国际市场并非易事，从中药材到成品的整个过程需进行严格的质量控制，同时注重安全性和有效性研究，结合国际植物药研究经验，选择合适的适应症和剂型进行开发。

据不完全统计，向美国FDA递交IND申请的中成药

注：数据来源于《2017年中国医药产业国际化蓝皮书》，供参考。

上图是10个在美国开展过临床试验的国产中成药，根据最新数据显示，其研发进展基本未发生比较明显的进展。其中的多款中成药在国内都是大名鼎鼎的品种，特别是连花清瘟胶囊在这次疫情中大放异彩，发挥了不小的作用。明星中成药品种在美国严格的临床试验中折戟沉沙，鲜有进展，其原因几何是我们值得探究的事情。严苛的质量控制是一方面原因，相关的临床试验也是拦路虎，随机、双盲、大样本成了很多中成药无法跨过的门槛。

—结语—

我国拥有几千年来传承至今的中医药临床应用经验,从理论到实践都有深厚的积淀,因此我国在植物药开发利用方面的优势是得天独厚的。

目前植物药开发日益面临的压力并不是技术,而是观念。中医药的研究模式和国际通用、普遍承认的研究模式有极大差异，这是束缚中医药发展最大的点。药品的有效性、安全性数据如何验证，质量控制怎样做到稳定，这些关键问题均没有得到充分有效的解决。

国内企业应重视产学研一体化作用，在深入开展产品研究的基础上，夯实品种的产业化推广工作，做到充分地用试验数据说话，靠明确的有效性和安全性去征服审评审批的评委，而不是靠情怀、哲学或者文化去发展中医药。愿中医药能在吾辈手中发扬光大。

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