中国首款细胞治疗产品获批，“魏则西事件”阴影终于要消失了？

细胞治疗产品还没有上市，内卷已经来了，更兼国家药监局考虑提高审批门槛

文 | 辛颖 凌馨

编辑 | 王小

图/Unsplash

2021年6月22日晚，复星凯特的阿基仑赛注射液获批，成为中国首个上市的细胞治疗产品。

细胞治疗着眼于“治愈”癌症，被誉为是目前最有希望攻克癌症的疗法。阿基仑赛注射液，可供治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。

细胞疗法，通过基因修饰，激活人体免疫系统中T细胞的识别能力，让T细胞准确发现癌细胞，启动自身免疫，继而“清除”癌细胞，这一类产品被称为CAR-T。根据近期Nature子刊的报告，当前全球有超2000条细胞治疗管线，其中CAR-T仍是主流。

全球首位接受CAR-T疗法的美国白血病儿童Emily，已开启“无癌”生活第九年。早在2012年，5岁的Emily在尝过各种化疗及骨髓移植后，抱着试一试的想法参加了一个CAR-T疗法的临床试验，自此体内癌细胞被“清除”，成为“奇迹”女孩儿。

Emily不是孤例。在不断展现出惊人的疗效后，全球已有五款CAR-T产品获批，且全部集中在血液瘤，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。

此前，中国的细胞治疗全部处于临床试验状态，几次引发公众热议事件都是“差评”。

前有2016年大学生魏则西体检出滑膜肉瘤晚期，百度搜索后接受“免疫疗法”，最终不治身亡事件。后有今年4月，北医三院医生实名举报，有医生以赚取利益为目的，向患者推荐无效、昂贵、不合规的细胞治疗方案。

“终于有正式产品获批了。”一位参与多款CAR-T临床试验的血液科医生对此期待许久。

上市后的CAR-T能在哪些医院使用还存在变数。《财经∙大健康》了解到，为规范细胞治疗产品上市后的临床应用，相关部门已经在草拟监管文件。

其实复兴凯特独占CAR-T市场的窗口期恐怕也不会太久，“这个赛道需要大量的同仁加入”，复星凯特创始人、原CEO王立群在接受业内人士的祝贺时表示。

药明巨诺的CAR-T已进入国家药监局审批的最后阶段，加上已经进入三期临床试验的诺华的CAR-T，进度领先的三个产品，全部是引进国际已上市的CAR-T产品技术，并进行本土化生产。

国产CAR-T已有7款进入二期临床试验，在多个新癌种、新靶点的CAR-T研发进度上也进入全球前列。

然而，全球还没有一家企业能够攻克两道难关：难以降低的高成本，以及CAR-T在实体瘤治疗上还无寸功。

国产也难低价？

定价80万—100万元，是外界对中国将上市CAR-T产品的预估。

复星凯特尚未公布阿基伦赛注射液的定价，其相关负责人告诉《财经∙大健康》，要等拿到批件再官宣。

只是“天价药”的名头，CAR-T一时间肯定是甩不掉，其在国际上的定价就是最有力的参考。

阿基仑赛注射液的技术转移自美国药企Kite研发的CAR-T产品，后者2017年在美上市，定价37.3万美元，是全球第二款获批的CAR-T产品。

目前全球已上市的5款CAR-T定价在37万—48万美元之间，如果加上检查、住院等费用，每名患者花费将达到80万—150万美元。

巨额的早期投入让CAR-T成为“天价药”。抢在Kite之前将CAR-T推上市的诺华产品定价47.5万美元。为了这个项目，诺华一开始就投入了99亿美元的研发费用，可供对比的数据是，诺华在2020全年的研发投入为89亿美元。

与其他药物不同的是，药品研发成功上市，并不意味着CAR-T的生产成本可以被大幅摊薄，原因在于两点：原材料的成本高昂，“一人一药”不能量产。

目前获批的CAR-T，均为自体细胞产品，也就是说，原材料取自患者本人，“成药”后，再回输到患者体内。这个生产过程极为繁琐，药厂自己是没有办法完成的，需要患者、医生、药厂三方配合。

此次获批的阿基仑赛注射液就是一款自体免疫细胞注射剂。当患者的身体状况调整到要求状态后，由临床医生采集患者的体细胞，交给药厂进行一系列的加工、培养，再交给医生，输回到患者体内，成为体内“活”的药物。

每个人的自体免疫细胞并不会完全相同，使用他人的细胞会有排异风险。这意味着原材料的细胞必须来自患者本人，且细胞“加工”方案也不完全一致，很难产生规模效应，继而降低成本。

高昂的费用，将很多普通收入的患者拒之门外。市场在观望国产CAR-T产品获批后，能有大幅降价？

有国内从业者解释，有一些CAR-T核心的耗材仍然以进口为主，虽有国内企业在尝试生产，但现在看效果还不够好，这是CAR-T国产化后也难降价的主要原因。

“短期内很难实现。”南京传奇CSO范晓虎曾公开称，CAR-T细胞治疗中用到的病毒载体工艺尚有技术瓶颈，产量不高，符合资质的供应商也远远不足，这在成本上占了很大比例。

不过，也有国产CAR-T企业做好了打破价格瓶颈的准备。苏州亘喜希望通过缩短生产周期降低成本。相关负责人称其可实现“次日生产”，即将体外培养压缩至1天，因而可在单采患者T细胞9到10日后就完成回输，而行业普遍需要2周—6周才能完成上述流程，“未来价格势必会显著低于现在市面上的CAR-T”。

一位业内人士透露，有国内药企的CAR-T产品（BCMA靶点）未来定价可能会低于30万元，最低可以至十几万元。

“我还是相信一分钱一分货，这几款进口CAR-T，一个病人的成本就在40万—50万元,定价就不能更低了。”上述血液科医生说。

天价药还能挣钱吗？

产品还没有上市，内卷已经来了。

这样的场景曾在广谱抗癌药PD-1抑制剂上演过。原本年治疗费用超50万元的PD-1，在国产药纷涌而至和医保支付介入后，药厂报价甚至降到了5万元以下，这让商业能力不够强大的后来者，几乎挣不到钱了。

二级市场的投资者们也担心CAR-T重蹈覆辙。6月18日，中国CAR-T企业科济药业在港交所上市，这家企业在招股之初便吸引了大量投资者的关注，但上市后股价一度跌近20%，首日破发。

另一家CAR-T研发企业药明巨诺，虽有高瓴、红杉和淡马锡背书，在2020年11月3日在港交所上市时，也是首日破发。2020年在纳斯达克上市的细胞治疗企业，传奇生物股价最初也是高开低走。

市场的顾虑很简单，CAR-T虽然单价贵，但买的人太少，能挣到钱吗？

诺华的CAR-T正式进入市场近四年时间，2020年收入仅4.74亿美元，预计2021年销售额仍难以突破10亿美元。

吉利德也是难兄难弟，2017年吉利德豪掷119亿美元现金，收购Kite Pharma，就是为了其CAR-T产品，可2020年其销售额也不过5.63亿美元。

“投资上百亿美元，至少得在十年内收回成本吧，后面再看盈利。收入增长和市场预期差太多了。”洪泰基金董事总经理姜非对不断找来的CAR-T项目迟迟没有出手，就是担心不挣钱，“如果只是倒一手，找到接盘退出的项目不难，但要找到一个真正有出路的产品就很难了”。

对比中国市场，在科济药业之前，已有四家CAR-T企业登陆资本市场——药明巨诺、传奇生物、亘喜生物、永泰生物。由于还没有CAR-T产品上市，2020年仅传奇生物和永泰生物基于合作或其他获得有少量收入。

研发费用的增长却丝毫不能减缓。2020年传奇生物以15.17亿元的研发费用领先，永泰生物由于上一年度研发费用基数小，在2020年费用增幅达到349.6%，为增长最快的。另外，亘喜生物研发费用达1.69亿元，药明巨诺2.25亿元。

零收入、高投入还不算问题，患者总数不多，产品趋同才是最致命的。

Clinical Trials数据显示，截至2020年6月30日，全球CAR-T治疗临床试验登记项目数量超600项，以CD19为靶点的CAR-T临床试验项目占比高达53%。

CD19靶点，是目前治疗血液瘤CAR-T中表现最好的靶点。寻找靶点，就是为了让改造后的T细胞只攻击癌细胞，而不会攻击正常细胞。那么如果这个靶点能够在癌细胞表面高表达，而在正常体细胞上几乎“隐匿”就是不二的选择。CD19就是这样的一个靶点，全球获批的CAR-T中，有四款都选择的CD19。

可患者数量却很有限。以本次在中国获批CAR-T适用的淋巴瘤为例，据2018年发布的全球癌症数据，中国淋巴瘤患病人数约26万，每年新发患者数约10万名。

“细分患者就很少了，比如CD19 CAR-T适用的，难治、复发性B细胞淋巴瘤患者，每年新增可能不到一万，就算他们全部选择CAR-T，分给30几家有临床试验的企业，一年最多就几百个患者，谁都做不下去。”一位细胞治疗领域的投资人分析，后面的企业，显然没有机会了。

所以，虽然每家企业都手握CD19的产品，但必须寻找新的出路。

“其实企业自己也担心产品上市后要面临的营收压力。”上述血液科医生说，但在技术没有突破之前，企业只能继续讲故事，不断引入新产品，给投资人信心，让市场等待后面更好的产品。

新产品有两个方向：一是寻找新的靶点，看看它会不会比CD19效果更好；二是突破新的适应症，在血液瘤之外找到更多生存空间。

以治疗骨髓瘤为主的BCMA靶点是当前竞争最焦灼的市场，据不完全统计，全球靶向BCMA的细胞疗法管线已超60款。2021年3月，BMS的首个BCMA靶点CAR-T产品获美国食品和药品监督管理局（FDA）批准上市。

传奇生物紧随其后，其研发管线中进展最快的一款核心产品cilta-cel，就是BCMA CAR-T。从临床数据看，在客观缓解率上相对其它产品更优。这款药在2020年8月，被国家药监局药审中心纳入拟突破性治疗品种审批，或于2021下半年提交新药上市申请。

多位业内人士介绍，在BCMA赛道上领先的，除南京传奇外，中国市场还有科济药业和驯鹿医疗。

科济药业的BCMA CAR-T产品已是公司目前进度最快的产品。在2019年就获得美国FDA的“再生医学高级疗法”和“孤儿药”资格认定。目前在中国处于二期临床试验，预计2022年上半年提交新药申请。

核心产品进度落后于竞争对手，被解读为科济药业股价破发的原因之一，何况中国骨髓瘤患者每年大概新发数约2万例，市场份额比淋巴瘤还小，压力更大。

实体瘤的希望？

5月20日，50岁的链家集团董事长左晖因肺癌病情恶化去世引发关注。据公开信息，左晖在2013年就诊断出罹患肺癌，通过手术治疗切除了三分之一的肺，后又赴美国进行过化疗和细胞疗法，直到去世前，坚持了七年多。

在惋惜一个鲜活生命去世的同时，细胞疗法在实体瘤方面的局限也再次被摆在眼前。

合适的攻击目标，在血液肿瘤中很容易找到。然而，在实体瘤领域找到一个这样的目标就非常难，很多已经被深入研究的靶点，不仅存在于肿瘤细胞表面，也会存在于正常细胞表面。CAR-T如果针对这一靶点发起攻击，意味着同时也在攻击正常细胞，将会带来严重的副作用。

此外，实体瘤内部特有的微环境很复杂，增加了CAR-T保持攻击力的难度。

多位临床医生也表示，虽然近年来一直能看到科研突破，但还没有实质性的进展。2019年，诺华宣布放弃对实体瘤领域CAR-T的研究计划，业界哗然。

然而，全球90%的癌症患者为实体瘤，和血液瘤市场完全不在一个量级上。正心谷资本方面分析，这是CAR-T最大的市场机会。毕竟，中国骨髓瘤患者一年新发只有不到三万例，胃癌却有四五十万例。

这是一个诱人的市场，肝癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等大癌种，还是引来无数闯关者。

科济药业的一款靶向CLDN18.2的CAR-T产品，目标是胃癌和胰腺癌。CLDN18.2是一种高度选择性的细胞谱系标记物，在70%至80%胃癌患者及约60%胰腺癌患者的癌组织中普遍表达。科济药业、传奇生物、凯地生物等皆有CLDN18.2 CAR-T产品在研。

领投科济药业C轮的正心谷资本的看法是，其他癌种目前已经有一些抗体、小分子药物，展现出较好的治疗效果，晚期胃癌却还没有找到较好的治疗手段。晚期胃癌患者的五年生存期在10%以下。

科济药业创始人李宗海计划，在2022年下半年递交新药审批。

不过，《财经∙大健康》了解到，国家药监局正在考虑提高细胞治疗审批的门槛，扩大临床试验规模也是在讨论方向之一。这可能给李宗海的计划带来不小的阻力。

“药监局也是逐步摸索，最初是和企业一起研究CAR-T，现在他们对细胞治疗了解越来越深入，对产品的临床试验、工艺制备要求也越来越细致了。”上述血液科医生说。

不只是药监部门，为了加强监管，从国家部委到地方政府、行业协会，都在研究的细胞治疗的规范性文件，虽然行业标准尚没有统一，且仍有灰色空间存在，但在细胞治疗产品上市规则逐步完善过程中，细胞治疗正在离魏则西事件的阴影远去。