撰文 | Qi
T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子3（T cell immunoglobulin and mucin-containing molecule 3, TIM-3），是一种重要的免疫检查点分子，其表达与肿瘤和慢性病毒感染的终末分化和衰竭相关，且其治疗阻断作用正在多种人类恶性肿瘤中进行研究【1, 2】。TIM-3 在肿瘤微环境中CD8+T细胞上的表达被认为是 T 细胞功能障碍的主要标志，然而，TIM-3也在其他几种类型的免疫细胞上表达，因此并不能确切知道使用抗TIM-3单克隆抗体阻断治疗后结局的机制。
近日，来自美国哈佛医学院的Vijay K. Kuchroo团队在Nature杂志上发表了一篇题为 TIM-3 restrains anti-tumour immunity by regulating inflammasome activation 的文章，在这项研究中，作者揭示了TIM-3在调节树突状细胞（DC）功能中的重要作用，并强调了TIM-3阻断剂通过调节炎性小体活化，从而促进抗肿瘤免疫的潜力。
基于TIM-3在多种类型免疫细胞中的表达，作者想知道它在T细胞中的特定功能，于是生成了条件性敲除小鼠，敲除了CD4+和CD8+T细胞、CD8+T细胞或 Treg细胞中的TIM-3。其中，TIM-3缺失的CD4+和CD8+T细胞小鼠肿瘤负荷适度减少，而对另外两种小鼠荷瘤程度没有影响。TIM-3也在NK细胞上表达，然而，使用Ncr1cre进行特异性敲除后对肿瘤生长也没有影响。因此，作者认为TIM-3在调节抗肿瘤免疫中的作用可能主要通过髓样细胞，尤其是TIM-3以高水平持续表达的DC介导。与此想法一致的是，先前研究表明编码TIM-3的基因HAVCR2的种系突变与骨髓细胞的过度活化和IL-18循环水平的升高有关【3】，且TIM-3阻断抗体对急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征的治疗效果也更明显【4】。
正常情况下，在淋巴组织中，Havcr2在表达典型DC1标记的细胞群中最为显著，但在肿瘤中，Havcr2在多种类型细胞中都有所表达。对来自MC38--OVAdim（表达卵清蛋白的免疫原性结肠癌细胞）的CD45+白细胞进行流式分析发现，TIM-3在DC1和迁徙性DC（migDC）上表达最高。为了进一步研究髓样细胞中TIM-3缺失对肿瘤负担的影响，作者生成了TIM-3条件性敲除小鼠（Havcr2cko）并观察到肿瘤生长显著减少，表明TIM-3在调节DC功能以促进抗肿瘤免疫中起主导作用。
随后，作者使用scRNA-seq分析携带MC38的Havcr2fl/fl和Havcr2cko小鼠的TIL，确定了15种不同的细胞类型，但比例在两种小鼠中有所不同。通过对基因特征的分析，作者假设DC上TIM-3的缺失可能有助于干细胞样CD8+T细胞的诱导或维持，以促进Havcr2cko小鼠的肿瘤保护性免疫反应。
在肿瘤背景下，DCs的关键作用是促进抗原特异性CD8+T细胞发挥持久的抗肿瘤免疫效果，据此，作者发现与MHC I类抗原呈递相关的基因在Havcr2cko小鼠中migDC中显著上调，而炎症小体基因信号也显著富集。随后，作者推断内源性损伤相关的分子模式如活性氧、氧化脂质等可能在肿瘤浸润的Havcr2cko小鼠DCs中驱动炎症小体的激活，事实上也是，migDC中与氧化应激相关的基因特征上得分更高，比如SOD1、SOD2等。如果使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸治疗，则能完全逆转对Havcr2cko小鼠肿瘤生长的保护性抑制，也能完全消除IL-1β水平。
值得注意的是，TIM-3已被确定为AML中白血病干细胞的标志物，在难治性AML患者中尤其高表达，因此，TIM-3已成为一个有吸引力的治疗靶点。新的数据已经表明，TIM-3阻断治疗急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征可诱导50–60%的应答率【5】，因此，建议将 TIM-3 阻断作为治疗其他检查点抑制剂成功率有限的髓系肿瘤的策略【6】。总的来说，这项研究证明了TIM-3的缺失可以促进由IL-1β和IL-18驱动的CD8+效应T细胞库的维持，强调了TIM-3阻断在释放炎症小体活性以增强抗肿瘤免疫方面的价值。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03626-9
参考文献
1. Monney, L. et al. Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease. Nature 415, 536–541 (2002).
2. Jin, H. T. et al. Cooperation of Tim-3 and PD-1 in CD8 T-cell exhaustion during chronic viral infection. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 14733–14738 (2010).
3. Gayden, T. et al. Germline HAVCR2 mutations altering TIM-3 characterize subcutaneous panniculitis-like T cell lymphomas with hemophagocytic lymphohistiocytic syndrome. Nat. Genet. 50, 1650–1657 (2018).
4. Kikushige, Y. et al. TIM-3 is a promising target to selectively kill acute myeloid leukemia stem cells. Cell Stem Cell 7, 708–717 (2010).
5. Uma Borate, M. et al. Phase Ib study of the anti-TIM-3 antibody MBG453 in combination with decitabine in patients with high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). Blood 134, 570 (2019).
6. Zeidan, A. M. et al. A multi-center phase I trial of ipilimumab in patients with myelodysplastic syndromes following hypomethylating agent failure. Clin. Cancer Res. 24, 3519–3527 (2018).
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