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Cell:新型癌症免疫疗法,只杀癌细胞,不损正常细胞

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癌症是一种突变疾病,表现出高度的时间和空间的遗传异质性。除了需要克服这种异质性,根除癌细胞的同时不影响非癌细胞也是一项艰巨的任务。鉴于这些原因,在保持药物特异性以限制宿主毒性的同时,寻找能够具有多种癌症广泛疗效的药物一直是一个挑战。

广泛的疗效和特异性是先天免疫的固有特性。我们的先天免疫系统可以抵御多种感染性病原体,包括细菌、真菌和原生动物,它们的遗传变异性远远超过癌症。作为先天免疫的关键效应者,中性粒细胞可以消除遗传多样性的病原体,并且可能在癌症中也具有相当的功能。

事实上,人类血液中的多形核中性粒细胞(PMN)可以杀死癌细胞,其治疗潜力正在临床试验中探索。尽管对PMN的关注正在兴起,但它们杀死癌细胞的机制还不完全清楚。

6月10日,来自美国芝加哥大学的科学家们在Cell杂志上发表的一项研究描述了一种引人注目的新机制,通过该机制,人体自身的免疫系统可以在不损害宿主细胞的情况下消除癌细胞。这一发现有可能助力开发出对癌细胞有选择性,而对正常细胞和组织无毒副作用的first-in-class药物。


来源:Cell

在这项研究中,科学家们首先从杀死35种不同癌细胞系的中性粒细胞培养基中淘选凋亡诱导因子,他们发现去除ELANE和ECP也会消除凋亡效应。ELANE是一种丝氨酸蛋白酶,被认为能促进肿瘤的发生,而ECP是一种能杀死癌细胞和非癌细胞的成孔蛋白。有趣的是,T细胞能通过丝氨酸蛋白酶(granzyme B)和成孔蛋白(perforin)的协同作用杀死多种癌细胞,这增加了中性粒细胞实现类似机制的可能性。

进一步研究显示,ELANE是主要的抗癌蛋白,ECP是ELANE的变构激活剂,能提高ELANE的酶活性。

为了研究ELANE是如何杀死癌细胞的,科学家们探索了ELANE对癌细胞和非癌细胞中与生存/凋亡相关的信号通路的影响。机制研究显示,ELANE进入细胞并切割CD95,释放一个包含死亡域(DDELANE)的CD95片段。该片段诱导细胞凋亡。


来源:Cell

用ELANE治疗可以杀死多种类型的癌细胞,但不会杀死正常细胞。为了研究这种选择性的生物学基础,科学家们标记了DDELANE。实验发现,该片段共纯化(co-purified)4个组蛋白H1片段,它们在癌细胞中表达,在非癌细胞中不表达。研究者们认为组蛋白H1的差异表达可能是ELANE表现出选择性毒性的基础。


CD95-DDELANE与组蛋白H1相互作用选择性杀伤癌细胞(来源:Cell)

随后,科学家们进行了小鼠模型实验。在三阴性乳腺癌(TNBC)、肺癌和黑色素瘤的同基因、异种移植和患者来源的异种移植模型中,瘤内注射ELANE抑制肿瘤生长。对健康小鼠乳腺脂肪垫注射无影响。

ELANE诱导癌细胞凋亡,这种凋亡释放出肿瘤特异性抗原,可以被免疫系统识别。事实上,在转移性三阴性乳腺癌和黑色素瘤模型中,用ELANE治疗原发性肿瘤会减少远端的生长。这种远端效应依赖于CD8+T细胞的存在,提示原发性肿瘤中凋亡释放的抗原被T细胞识别,然后转移到转移部位并诱导肿瘤消退。

不幸的是,ELANE在体内的疗效低于在体外的疗效。肿瘤微环境中含有大量蛋白酶抑制剂,可能是导致应答降低的原因。与这一假设一致,三阴性乳腺癌细胞类器官培养的培养基抑制了ELANE的活性。

猪的ELANE同系物PPE对蛋白酶抑制剂有不同的敏感性,因此可以作为一种更有效的弹性蛋白酶用于治疗。PPE在癌细胞中具有与ELANE相似的活性:PPE切割CD95的降解模式与ELANE产生的类似。重要的是,肿瘤培养基对PPE杀死癌细胞的能力的影响小于对ELANE抗肿瘤活性的影响。因此,PPE可作为ELANE更具蛋白酶抑制剂抗性的版本。

在三阴性乳腺癌小鼠模型中,瘤内注射PPE确实比注射ELANE更有效。与ELANE一样,将PPE注射到健康小鼠的脂肪垫中没有效果。


瘤内注射ELANE或PPE对E0771肿瘤生长的影响。(来源:Cell)

这种增加的癌细胞凋亡应该释放了更多潜在的肿瘤特异性抗原,然后被T细胞识别。因此,在转移性乳腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中,在原发肿瘤部位注射PPE也能诱导转移部位的消退。与ELANE一样,这种效应依赖于CD8+T细胞的存在。

总的来说,ELANE,或者更具蛋白酶抗性的PPE,可以被开发为一种新的靶向未知肿瘤和未知突变的癌症治疗药物。


Lev Becker教授(图片来源:芝加哥大学官网)

领导这项研究的Lev Becker博士也是生物技术公司Onchilles Pharma的科学创始人。Onchilles建立在这些研究结果的基础上,公司最近获得了投资者的A轮融资支持,旨在开发这些疗法并将其推向临床。

参考资料:

1#Chang Cui et al, Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis, Cell (2021). DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.016

2#Could neutrophils be the secret to cancer's Achilles' heel?(来源:Medical press)

3#A protease with far-reaching anti-cancer effects(来源: Nature Reviews Drug Discovery )

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