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基于GLP-1的口服糖尿病药物的首次临床试验,不仅降糖,还能减肥

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撰文 |nagashi

今年(2021年)是胰岛素发现100周年,胰岛素的发现和应用,让困扰人类几千年的糖尿病不再恐怖,挽救了无数糖尿病患者的生命。《生物世界》将陆续报道糖尿病治疗史上的里程碑及最新突破。

随着生活和饮食习惯的改变,糖尿病已经成为继心脑血管疾病恶性肿瘤之后影响人类健康的第三大因素。这是一个日趋严峻的全球问题,据国际糖尿病联盟数据,全球约4.25亿成人患糖尿病,而中国占1.14亿,这意味着全世界超过1/4的“糖友”都在中国!

更可怕的是,糖尿病还会诱发一系列的并发症,例如心血管疾病和肾病等等,严重影响着众多家庭和社会健康。因此,如何防治糖尿病,减少糖尿病危害就成为了全民保健、提高国民素质的一个重要方面。

2021年6月14日,辉瑞全球研发中心的研究人员在国际顶尖医学期刊Nature Medicine在线发表了题为:Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial的临床试验论文。

这项1期临床试验表明,辉瑞公司开发的一种口服的小分子胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂——Danuglipron能够降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平,还能减轻糖尿病患者体重。

这是口服小分子GLP-1受体激动剂的首次临床研究,同时也是基于GLP-1的糖尿病疗法的重要里程碑!


Ⅱ型糖尿病是一种因胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗致血糖水平升高而导致的疾病,临床可表现为多饮、多食但消瘦,多在35-40岁之后发病,占糖尿病患者90%以上。Ⅱ型糖尿病目前无根治手段,注射胰岛素和服用二甲双胍等药物可控制病情。

1987年,GLP-1首次被发现,但直到1993年,科学家们才证明GLP-1在降低Ⅱ型糖尿病患者血糖方面非常有效。然而,随后的研究却发现,在人体内GLP-1的半衰期非常短,几分钟后就会被DPP-4酶水解为没有活性的物质。

从那时起,就开始了基于GLP-1的疗法的多步骤进化,其中一个关键的突破来自exendin-4的发现,它既可以作为GLP-1R的激动剂,又可以抗DPP-4降解,并可以通过化学修饰和结合增强剂来增强治疗的持续时间。这些都为GLP-1受体激动剂的临床应用打开了大门。

这项临床试验表明,Danuglipron作为GLP-1受体激动剂,可用于治疗2型糖尿病,只需每天给药1-2次,且不用添加吸收促进剂。


临床试验模式图

研究人员招募了98名Ⅱ型糖尿病患者,并将其随机分为试验组和安慰剂组。在治疗4周后,受试者在最有效剂量下空腹血糖可降低64mg /dl- 110mg /dl,糖化血红蛋白降低了0.7%,在稳定状态下降低了1.8%,体重降低了5.5 kg。

从这个小型的初步研究中可以判断,Danuglipron在控制血糖和减轻体重方面的效果接近目前最有效的选择性GLP-1受体激动剂——Semaglutide,但后者是皮下注射的


Danuglipron可以有效降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平

随后,研究团队还评估了受试者的不良反应事件,大多数表现为轻微的恶心、消化不良和呕吐。此外,受试者在经过28天的Danuglipron治疗后,舒张压和收缩压略有下降,心率普遍增加,但未报道心率不良事件。


经Danuglipron治疗后,受试者的舒张压和收缩压略有下降,心率普遍增加

研究团队表示,这种高发生率的胃肠道副作用可能受到住院患者环境的影响,但也可能表明该分子在大脑有大量摄取。事实上,受试者的体重减轻也表明大脑吸收了相当多的脂肪。


口服Danuglipron治疗后的不良反应统计

实际上,在其他GLP-1受体激动剂中,体重减轻是通过激活下丘脑的GLP-1受体介导的,该受体位于弓状核上,与抑制食欲和食物摄入相关。因此,对于新型口服小分子GLP-1受体激动剂,优化中枢神经系统中参与体重调节的区域的选择性摄取,同时避免其被摄取到介导副作用的区域,这将为开发一种独特的、具有口服以外优势的药物提供机会。

口服活性小分子GLP-1受体激动剂具有很强的优势,一旦被证实可以安全、有效地治疗Ⅱ型糖尿病,这可能成为一个有吸引力的、替代糖尿病注射制剂和其他口服制剂的新型药物——无需严格的隔夜空腹,且服用后30min或更长时间内,无需再限制饮食


基于 GLP-1 的降糖疗法临床开发的里程碑

回顾过去,基于GLP-1的治疗药物已经有近30年的历史,并在Ⅱ型糖尿病及其并发症的治疗方面取得了相当大的进步。这项临床研究表明,口服小分子GLP-1受体激动剂具有明确的治疗潜力,这无疑是一项里程碑式的研究进展。

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