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重大进展!北大学者发现巨噬细胞在巨核细胞生成中的关键作用

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功能失调的巨核细胞生成阻碍血小板生成,这与血小板减少症 (PT) 密切相关。巨噬细胞 (MФs) 是骨髓 (BM) 微环境中的关键细胞成分。然而,M1 MФs 或M2 MФs 对调节巨核细胞(MKs)的具体作用在很大程度上是未知的。

2021年6月18日,北京大学黄晓军及孔圆通讯共同在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=13·49)上在线发表了题为“M2 macrophages, but not M1 macrophages, support megakaryopoiesis by upregulating PI3K-AKT pathway activity”的研究论文,该研究在异体移植后 PT 患者中发现了异常的 BM-M1/M2 MФ 极化,其特征是 M1 MФs 增加和 M2 MФs 减少,并伴有巨核细胞生成支持能力受损。

RNA-seq 和蛋白质印迹分析表明 PI3K-AKT 通路在 PT 患者的 BM MФs 中下调。此外,PI3K-AKT 激活剂的体外治疗恢复了 PT 患者 MФs 受损的巨核细胞生成支持能力。此外,该研究发现 M1 MФs 抑制,而 M2 MФs 支持人类 MK 成熟和血小板形成。PI3K-AKT 通路的化学抑制降低了 M2 MФs 的巨核细胞生成支持能力,表现为 MK 计数、集落形成单位数、高倍性分布和血小板计数减少。

重要的是,PI3K-AKT 通路的基因敲低在体外和 MФ 特异性 PI3K 敲低小鼠模型中均损害了 MФs 的巨核细胞生成支持能力,表明 PI3K-AKT 通路在调节 M2 MФs 的巨核细胞生成支持能力中起关键作用。此外,M2 MФs 释放的 TGF-β 可能通过上调 MKs 中的 JAK2/STAT5 和 MAPK/ERK 通路促进巨核细胞生成。综上所述,该研究数据表明,M1 和 M2 MФs 以 PI3K-AKT 通路依赖的方式对 MKs 产生相反的影响,这可能导致对血小板减少症发病机制的新见解,并提供促进巨核细胞生成的潜在治疗策略。


巨核细胞生成是造血干细胞 (HSC) 从成骨细胞微环境迁移到血管微环境并最终分化为巨核细胞 (MK),然后进行增殖、分化和成熟以在骨髓 (BM) 中产生血小板的过程。来自小鼠研究的新证据表明,有效的巨核细胞生成取决于和谐的 BM 微环境。相比之下,血小板生成受到功能障碍的巨核细胞生成的阻碍,这与同种异体造血干细胞移植后 MK 植入不良密切相关(异体造血干细胞移植)。BM 微环境受损是导致长期孤立性血小板减少症 (PT) 发生的原因,其特征是 MK 成熟功能障碍和血小板减少症。此外, 用于恢复受损 BM 微环境的体外和体内治疗促进了 PT病人中的 MK 成熟, 进一步证实了 BM 微环境在支持巨核细胞生成方面的重要作用。

巨噬细胞 (MΦs) 是支持 BM 微环境中造血的关键细胞成分。然而,据报道,BM MΦs 在调节巨核细胞生成方面发挥积极和消极作用。在免疫性血小板减少症患者中(ITP) 接受静脉注射免疫球蛋白治疗后,发现 BM MΦs 与 MKs 密切接触并与血小板计数增加有关,这表明 MΦs 正调节巨核细胞生成。然而,Alves-Rosa 等人报道,在 ITP 小鼠模型中,消耗 BM MΦs 增强了巨核细胞生成和血小板生成,这表明 MΦs 负向调节巨核细胞生成。

通常,MΦs 可以极化为经典激活 (M1) MΦs 和交替激活 (M2) MΦs。M1 MΦs 介导对细胞内病原体和组织破坏的抵抗力,而 M2 MΦs 通常面向组织重塑和修复。最近,一项共聚焦激光扫描显微镜研究显示 :与非 ITP 对照患者相比,ITP 患者脾脏中M1 MΦs 的数量增加, M2 MΦ 的数量减少,提供了 M1 MΦ 和 M2 MΦ 在调节血小板生成方面具有不同作用的线索。然而,需要进一步阐明M1 或 M2 MΦ 对调节巨核细胞生成和调节 MΦ 在巨核细胞生成中的支持功能的方法。

PI3K-AKT 通路是细胞生长和存活的中心信号通路。使用敲除小鼠或小干扰 RNA 的动物研究表明,PI3K-AKT 通路参与 M1/M2 MФ 极化的调节,尤其是在 M2 MФs 的激活方面。此外,大量证据表明 PI3K- AKT 通路在 M2 MФs 的存活、增殖和代谢中的作用。尽管越来越多的证据表明 PI3K-AKT 通路在促进 M2 极化以重编程 MФ 功能方面起着至关重要的作用,但尚未在 MФ 亚型中研究 PI3K-AKT 通路对调节 MФs 巨核支持能力的影响。

因此,目前的研究旨在解决 M1 MФs 和 M2 MФs 在调节巨核细胞生成中的作用。在体外和在 MΦ 特异性 PI3K 敲低小鼠模型中研究了 PI3K-AKT 通路对调节 MФs 的巨核细胞生成支持能力的影响。此外,在 PT 患者(allo-HSCT 后血小板减少症的临床模型)中评估了 M1/M2 MФ 极化在调节巨核细胞生成和 PI3K-AKT 通路的药理干预中的作用。该研究旨在为 MK 成熟功能障碍和血小板减少症患者确定一种潜在的治疗策略。

该研究在异体移植后 PT 患者中发现了异常的 BM-M1/M2 MФ 极化,其特征是 M1 MФs 增加和 M2 MФs 减少,并伴有巨核细胞生成支持能力受损。

RNA-seq 和蛋白质印迹分析表明 PI3K-AKT 通路在 PT 患者的 BM MФs 中下调。此外,PI3K-AKT 激活剂的体外治疗恢复了 PT 患者 MФs 受损的巨核细胞生成支持能力。此外,该研究发现 M1 MФs 抑制,而 M2 MФs 支持人类 MK 成熟和血小板形成。

重要的是,PI3K-AKT 通路的基因敲低在体外和 MФ 特异性 PI3K 敲低小鼠模型中均损害了 MФs 的巨核细胞生成支持能力,表明 PI3K-AKT 通路在调节 M2 MФs 的巨核细胞生成支持能力中起关键作用。此外,M2 MФs 释放的 TGF-β 可能通过上调 MKs 中的 JAK2/STAT5 和 MAPK/ERK 通路促进巨核细胞生成。综上所述,该研究数据表明,M1 和 M2 MФs 以 PI3K-AKT 通路依赖的方式对 MKs 产生相反的影响,这可能导致对血小板减少症发病机制的新见解,并提供促进巨核细胞生成的潜在治疗策略。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00627-y

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