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《细胞》:还没出生,宝宝就在接受肠菌的“训练”了!科学家研究妊娠中期胎儿发现,肠道微生物参与胎儿免疫发育和启动丨临床大发现

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  肠道微生物影响人的一生。

  许多研究表明肠道微生物与人类生命早期免疫和生理发展的密切相关[1,2]。肠道微生物如何参与人体的早期发育仍不清楚。

  出生前的胎儿是否拥有肠道微生物?科学家对此众说纷纭,各执一词。直到今年5月,仍有研究指出在正常妊娠期间,新生儿在母亲子宫内是无菌的[3]。

  近日,来自新加坡免疫协作组(Singapore Immunology Network)/上海市免疫学研究所Florent Ginhoux领衔的团队在Cell期刊发表重要研究成果[4]。研究者发现,妊娠中期(第12-24周,来自由于社会心理原因而中止妊娠的健康胎儿)的胎儿肠道、皮肤、胎盘和肺中存在少量细菌,如葡萄球菌和乳酸菌。进一步地,研究人员发现分离自胎儿的可培养菌能在体外诱导激活胎儿肠系膜淋巴结记忆T细胞

  以上结果表明胎儿组织不仅存在微生物,微生物还对胎儿发育中免疫能力的建立和启动发挥重要作用。

  

  研究模式图

  人是否生而带菌?对于这个科学问题,可以说我们在第一层,大牛最少已经在第三层了。下面带大家领略一下不同的风景。

  众所周知,胎儿免疫系统在妊娠期发育。

  研究者首先利用质谱流式细胞术研究了妊娠中期胎儿多个器官和组织(肺、皮肤、肠道、胸腺、肝脏、肠系膜淋巴结和血液)的T细胞。进一步研究发现,胎儿体内存在抗原刺激,激活了包括效应记忆T细胞在内的多样化T细胞

  很有意思,到底是什么会刺激胎儿免疫系统?

  

  胎儿发育后期存在多种不同类型的T细胞

  研究者使用16S rRNA基因测序对多个胎儿组织的细菌信号进行了分析。为了严格避免实验过程对组织样本的污染,研究者还设置了一系列的对照(实验者对照、PBS阴性对照、实验试剂对照、环境对照)。

  PCoA、qPCR以及对测序结果的α、β多样性分析表明,与对照相比,胎儿组织确实存在低生物量的微生物信号。研究者进一步对测序数据进行聚类和富集分析表明,胎儿组织的微生物信号与对照显著不同。胎儿组织富集的微生物包括黄杆菌属、乳酸菌属、葡萄球菌、阿菲波菌属、假单胞菌属、慢生根瘤菌属和短波单胞菌属。

  

  胎儿组织的微生物信号与对照显著不同

  通过扫描电镜,研究者更是直接观察到胎儿肠道内确实存在离散的菌群结构。通过RNA原位杂交,研究者进一步得到了胎儿肠腔内细菌RNA的定位,细菌紧密排列在肠上皮。这些观察结果表明,妊娠中期的胎儿肠道内的确存在细菌

  

  电镜下可直接观察到胎儿肠腔内存在细菌样结构

  以上数据表明,妊娠中期的胎儿器官特别是肠道,的确存在特定的微生物。那么它们是否具有生理意义,是否与胎儿组织多样化的T细胞密切相关呢?

  为了验证胎儿T细胞是否通过树突状细胞(DCs)呈递细菌抗原而激活,研究者模拟胎儿肠道环境构建了体外实验体系进行监测。

  研究者首先将分选自胎儿的树突状细胞与热失活的的胎儿肠道菌——乳酸菌与葡萄球菌孵育8小时,然后与分选自胎儿的T细胞共培养,并检测T细胞活化情况。

  研究结果显示,无论是乳酸菌还是葡萄球菌,均会显著激活记忆T细胞,同时T细胞总数显著增加。值得注意的是,与乳酸菌相比,葡萄球菌诱导的树突状细胞的T细胞扩增量始终较高,这表明胎儿T细胞反应存在细菌特异性

  

  分离自胎儿的可培养菌能在体外诱导激活胎儿肠系膜淋巴结记忆T细胞

  接下来,研究者用多聚甲醛(PFA)处理树突状细胞,观察T细胞活化情况。

  研究者发现活树突状细胞诱导的T细胞激活与扩增,显著高于PFA固定后的树突状细胞。这表明细菌暴露后,对胎儿T细胞的影响是由抗原呈递和细胞因子介导的信号通路共同作用的。当然,细菌抗原呈递本身就足以驱动大量T细胞活化。

  

  PFA固定后,树突状细胞也能显著激活T细胞

  这项研究真的是开创了很多先河!比如说,研究者首次以妊娠期的胎儿样本为研究对象,利用多种技术手段证明胎儿体内有低但持续的细菌存在。进一步地,研究者证实胎儿体内的细菌在胎儿早期免疫发育中发挥重要作用。

  这项研究真的是打开了一扇大门,有很多问题留待科学家作进一步的研究,比如说,胎儿细菌的来源?母婴垂直传播微生物的机制?胎儿免疫系统的发育机制等等。

  

  参考文献:

  [1] Ferretti P, Pasolli E, Tett A, et al. Mother-to-Infant Microbial Transmission from Different Body Sites Shapes the Developing Infant Gut Microbiome. Cell Host Microbe. 2018;24(1):133-145.e5. doi:10.1016/j.chom.2018.06.005

  [2] Roswall J, Olsson LM, Kovatcheva-Datchary P, et al. Developmental trajectory of the healthy human gut microbiota during the first 5 years of life. Cell Host Microbe. 2021;29(5):765-776.e3. doi:10.1016/j.chom.2021.02.021

  [3] Kennedy KM, Gerlach MJ, Adam T, et al. Fetal meconium does not have a detectable microbiota before birth [published online ahead of print, 2021 May 10]. Nat Microbiol. 2021;10.1038/s41564-021-00904-0. doi:10.1038/s41564-021-00904-0

  [4] Mishra A, Lai GC, Yao LJ, et al. Microbial exposure during early human development primes fetal immune cells [published online ahead of print, 2021 May 25]. Cell. 2021;S0092-8674(21)00574-2. doi:10.1016/j.cell.2021.04.039

  

  本文作者 | 蒋永茂

  责任编辑 | 代丝雨

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