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太狡猾!肿瘤通过产生有害脂肪,让免疫细胞摄取后丧失抗癌能力

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撰文 | xiao xia

近年来癌症免疫疗法的突破,揭示了利用免疫对抗癌症的强大效力。然而,遗憾的是只有一小部分癌症患者对免疫疗法有反应,这主要是因为肿瘤微环境(TME)具有高度的免疫抑制作用,这突出了识别抑制抗肿瘤免疫反应的其他关键因素的必要性。

代谢改变是癌症的一个主要特征,肿瘤微环境(TME)中一种常见的代谢改变是脂质积聚,可导致脂质过氧化,这与免疫功能障碍息息相关,但其中具体机制仍不清楚。

2021年6月7日,美国索尔克生物研究所的Susan Kaech和德国癌症研究所的崔国梁作为共同通讯作者,在免疫学顶级期刊Immunity发表了题为:Uptake of oxidized lipids by the scavenger receptor CD36 promotes lipid peroxidation and dysfunction in CD8+ T cells in tumors 的研究论文。

该研究揭示了一种新的肿瘤免疫抑制模式,肿瘤微环境产生大量“有害脂质”,CD8+ T 细胞表面的CD36吸收了这些有害的氧化低密度脂蛋白,并诱导脂质过氧化和p38激酶的下游激活,进而抑制免疫细胞的抗肿瘤功能。这一发现为癌症的新型免疫疗法开辟了新的途径



首先,为了了解哪种类型的脂质免疫细胞对肿瘤微环境(TME)暴露有反应,研究团队分析了肿瘤组织液(TIF)中各种脂质的组成和丰度,发现TIF含有多种类型的脂质。

可能是可用性脂质提高了,CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)结合了更多脂质,尤其是过氧化脂质,表明肿瘤内CD8+ T细胞通过促进脂质的摄取和储存来适应高脂肿瘤微环境(TME)。

随着 CD8+ TILs 功能衰竭,编码CD36的转录物逐渐积累。因此,研究团队猜想功能衰竭的 CD8+ TILs 增加了CD36 的表达以适应肿瘤微环境。

为了验证这一想法,研究团队观察到来自多种小鼠与人类肿瘤的CD8+ TILs上调了 CD36的表达,表明CD36是小鼠和人类衰竭CD8+ TILs的特征。

接下来,研究团队采用各种方法来研究 CD36 如何损害杀伤性 T 细胞功能。他们创建了 T 细胞上缺乏 CD36 的小鼠模型,并使用抗体来阻断 CD36。

他们证实,CD36 通过增加氧化脂质的摄取来促进肿瘤中的 T 细胞功能障碍,这会导致 T 细胞内更大的脂质氧化和损伤,并触发应激反应蛋白 p38 的激活。


过氧化脂质还会导致铁死亡,谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4,一种去除细胞中氧化脂质的关键分子)可以通过降解脂质过氧化物来拯救细胞免于铁死亡。

通过分析公开的转录组数据,研究团队发现GPX4表达降低与 T 细胞耗竭有关。通过过表达GPX4,研究团队发现氧化低密度脂蛋白(OxLDL)治疗后 T 细胞的效应功能得到了挽救,表明脂质过氧化的抑制可以挽救 CD8+ TILs 的抗肿瘤功能。


总的来说,该研究揭示了肿瘤微环境(TME)中一种新的免疫抑制模式:CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)增加氧化脂质的摄取,可能是由肿瘤中脂质氧化升高引起的,导致脂质过氧化上调、p38激酶激活和CD8+ TILs功能障碍。该研究通过抗体疗法阻断 CD36 或通过过表达 GPX4 来减少脂质氧化,能够恢复杀伤性 T 细胞在肿瘤中的功能,阐明了氧化脂质在癌症中的免疫调节作用。

论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.05.003

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