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文献阅读| 新冠病毒感染中免疫记忆细胞

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  新冠病毒仍在全球蔓延,国内疫情仍需密切留意,截止2021年6月12日,31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团报告,新增确诊病例34例,广州市新增6例本土病例。目前已有许多研究对新冠病毒免疫病理学开展了详细的研究,然而对新冠病毒感染或疫苗接种的免疫持久性一致有很大争议, 一些研究发现恢复期患者病毒特异性抗体水平在短时间内衰退,可能只能在短期内提供保护。但值得注意的是,记忆B细胞、T细胞能够在病毒感染后维持较长时间,发挥特异免疫作用。 CD4+ T细胞对于特异性B细胞免疫记忆的形成至关重要,然而目前还不清楚在SARS-CoV-2感染中记忆T细胞与记忆B细胞的相互作用。近日,发表在Cell Reports上的研究论文" Memory B cells targeting SARS-CoV-2 spike protein and their dependence on CD4+ T cell help ",为理解新冠病毒感染免疫记忆提供了更多细节。

  

  标题

  研究者分别从COVID-19恢复期患者、重症患者以及健康人的单个核细胞中分离记忆B细胞。分析新冠病毒S1亚基特异的记忆B细胞应答,可以观察到重症患者S1特异记忆B细胞明显多于恢复期患者。分析B细胞受体的同种型,研究者发现重症患者中主要为IgA、IgM阳性记忆B细胞,而IgG阳性特异记忆B细胞在康复患者中最多。同时IgG型记忆B细胞能够与S1蛋白高亲和力结合,具有更强的免疫反应,可能与感染后康复有关。

  

  图1:不同人群记忆B细胞类型

  B细胞体液免疫依赖于CD4+ T细胞,研究者为了探究SARS-CoV-2特异的辅助T细胞对B细胞的作用,利用新冠病毒抗原肽刺激单个核细胞,通过检测CD40L、IFN-γ、IL-4/13、IL-21检测T细胞的不同功能。结果表明重症患者CD40L等阳性T细胞比例明显提高,而康复患者IL-4/13阳性T细胞数量较多。值得注意的是,M蛋白刺激重症患者组CD4+ T细胞应答水平明显高于S蛋白和N蛋白,在康复患者中也观察到M蛋白和N蛋白的T细胞免疫原性强于S蛋白。总体而言,新冠病毒特异CD4+ T细胞主要表达CD40L、IFN-γ,在M蛋白刺激下活化最明显。

  

  图2:记忆T细胞抗原特异性、表达效应分子

  为了确定调控记忆B细胞的关键T细胞亚群,研究者比较了S、N、M蛋白特异的CD4+ T细胞的不同功能。出乎意料,研究者发现康复患者S1特异B细胞与S特异CD4+ T细胞应答表现显著负相关性,特别是CD40L、IFN-γ表达T细胞与S1阳性IgA型记忆B细胞的数量、亲和力都表现负相关。相反,M蛋白特异CD4+ T细胞(IL21阳性)与S1特异记忆B细胞(IgG/IgA)表现正相关性,而且该类IgG型B细胞受体亲和力高,在抗体亲和力成熟过程中起主要作用。重症患者中抗体中和能力与CD40L/IFN-γ T细胞表现正相关性。进一步分析表明M蛋白特异T细胞与血浆IgG抗体也呈正相关性。

  

  图3:记忆B细胞与T细胞相关性

  研究者进一步分析了记忆B细胞的表型特征,根据CD27和CD21表达量将记忆B细胞作了划分。比较恢复期患者和健康人B细胞比例可见,IgG型S蛋白特异B细胞亚群发生明显改变,静息记忆B细胞减少,组织样记忆B细胞则增多。分析记忆T细胞与B细胞表型的关系发现表达CD40L、IFN-γ的S/M蛋白特异CD4+ T细胞与静息记忆B细胞相关。重症患者活化记忆B细胞、组织样记忆B细胞都明显增多,而康复者体内中间记忆细胞较多。相关性分析表明CD40L表达记忆T细胞与静息记忆B细胞负相关,而与组织样记忆B细胞正相关。 这表明新冠病毒重症患者常伴随B细胞过度活化、耗竭。

  

  图4:记忆B细胞表型与疾病严重程度关系

  该研究阐明了记忆T细胞与记忆B细胞活化的相关性,指出CD4+T细胞来源的IL-21等细胞因子是激活记忆B细胞免疫的重要因素,提示过高水平的CD4+ T细胞与CD40L因子可能导致重症患者体液免疫紊乱。

  本期编辑:Reynard Fox

  文章来源:Cellpress

  

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