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6000 万人在等这种药救命,但没人愿意为他们生产

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本文作者:二甲双胍

「确诊了!」

紧张急促的 24小时后,上海华山医院终于确诊这一疑难病例:布氏冈比亚锥虫感染!

中午 12:30,中疾控寄生虫病所所长周晓农在第一时间取得了与 WHO 总部的联系。

下午 16:00,一场由中疾控寄生虫病所牵头,世卫组织总部、世卫组织北京办事处、华山医院感染科四方参与的电话会议,被紧急召开。

50 分钟后,病例得到 WHO 总部确认,并准许拨发药物。

次日凌晨,治疗的特效药物坐上了日内瓦直飞北京的航班,再紧急转机运送到上海虹桥机场 T2 航站楼,最后抵达华山医院感染科重症病房。

幸运的是,患者得到及时治疗,脱离险境。

然而,这场 72 小时生死接力中,全世界「缺」药的困境,背后却还有许多故事值得书写。

不难诊断的疾病

华山医院这一病例,确诊为布氏冈比亚锥虫感染,又被称作昏睡病,是一种由布氏锥虫引起的寄生虫病。因为由采采蝇叮咬传播,在非洲的农村地区常见。


锥虫生长周期(图源:YouTube 视频截图)

因为这种疾病能导致感染者的精神状态和行为发生神秘的变化,非洲当地村庄的传说将之冠以巫术和黑魔法。在 1896 年至 1906 的一次疾病大暴发中,刚果有多达 50 万人因这个疾病死亡。

这个病的症状通常有两个阶段。

第一阶段是血液淋巴阶段,病症包括阵发性发热、头痛、淋巴结肿大、关节疼痛和瘙痒。数周或数月后,伴随锥虫通过血脑屏障侵入中枢神经系统,疾病进展到神经系统阶段,称为神经期或脑膜脑炎期,进入疾病发展的第二阶段。

在第二阶段,由于寄生虫本身和它引起的炎症破坏了大脑的睡眠觉醒调节区域,患者的睡眠唤醒周期受到寄生虫影响变得毫无规律,这导致患者白天昏睡不醒,有的患者甚至长夜难眠。

值得注意的是,当该病发展至第二阶段后,若没有接受治疗,多数患者通常会于 3 年内死亡

这就是这个疾病最糟糕的地方——因为它虽然好诊断,但却无药可用

黄昏:救命的「毒药」

20 世纪末,整个撒哈拉以南非洲的 36 个国家都笼罩在昏睡病的阴影下,每年有超 6000 万人处于这种疾病的威胁之中。

世界卫生组织 1998 年的报告中显示,当年约有 4 万例昏睡病报告病例,然而因为现实世界的复杂局势,真实数字可能是报告病例数的十倍之巨。

早期,昏睡病的一种治疗方法是喷他脒,这是一种双脒剂,作为广谱的抗寄生虫药,它通过被寄生虫摄取后浓缩,靶向攻击寄生虫的线粒体将之杀死,通常肌内或静脉给药,对于处于第一阶段的昏睡病通常都是有效的。

但这种药物对第二阶段的昏睡病却不起作用——它无法透过血脑屏障而杀死进入中枢系统的寄生虫

最难的,就是这第二阶段的治疗。

1949 年,含有三价有机砷的药物美拉胂醇被成功应用于救治晚期昏睡病患者,成为了当时唯一有效的药物。


美拉胂醇注射剂(图源:YouTube 视频截图)

然而,美拉胂醇作为一种剧毒药物,它所诱发最严重的不良反应——反应性脑病,致死率足足高达 50%。除此之外,还有导致腹痛、皮疹、瘫痪等副作用,最终导致大约每二十个接受砷剂治疗的患者中,就有一个因为药物的毒副作用死亡。

治疗的过程也很糟糕。由于注射液溶剂的强烈刺激性,注射砷剂时会带来极大的痛苦,「像是血管被烈火焚烧一样,患者都会大喊大叫。

再后来,因担心副作用甚至死亡,许多人即使被诊断出患有昏睡病,也不愿意去医院就诊,这让疾病的治疗陷入无援的境地。

黑夜:「复活药」断供

伴随着医生们的不断尝试,他们终于发现原来被用作癌症治疗的依氟鸟氨酸(DFMO)也具有抗锥虫的活性,随之批准并注册用于临床,成为了当时唯一具有已知作用机制的临床使用抗锥虫剂。

因为对冈比亚锥虫引起的昏睡病效果显著,并且比起砷剂具有更好的安全性,这种药物一度被称为「复活药物」。

1990 年,美国食品和药物管理局(FDA)批准依氟鸟氨酸(DFMO)进入市场,商标为 Ornidyl,成为 40 年来治疗昏睡病的第一款新药。

随着这款药被写进推荐方案,锥虫病晚期的患者,开始使用依氟鸟氨酸作为砷剂的替代品,情况似乎在好转。

然而,新的问题随之而来。

由于 DFMO 的治疗需要更大的剂量和更长的疗程,成本非常高昂,这对非洲国家来说是一笔极大的负担。上世纪末,基于 DFMO 治疗的单个病人花费大约在 700 美元,近乎天价。

在发达地区,这种疾病又极为罕见。也因此,该药被 FDA 认定为孤儿药,即一种缺乏有利可图的市场的药物——药厂不想做这笔买卖了


图源:参考文献 12

1995 年,该化合物的制造商宣布打算停止生产,即使迫于压力的药厂勉强提供了额外的一万剂药物,但也只能用到 2000 年前后就会告急。

尽管后来世卫组织拿到了生产专利,但他们毕竟无法独立制造生产药物。而由于造价高昂,即便世卫组织的游说团队费尽努力,也未能找到愿意继续生产该药的厂商。

雪上加霜,生产另一种用于联合治疗晚期锥虫病的药物(硝呋替莫)的公司,也因为同样的原因宣布停产。同时停产的,还有治疗第一阶段的药物苏拉明。

没有利益,就没有驱动力,理由其实很正当,但结果是残酷的。

更为讽刺的是,2000 年 9 月,百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co.)与吉列(Gillette)合作推出了一款用于治疗女性面部毛发过多的除毛霜——瓦尼卡(Vaniqa),其中的有效成分恰好就是依氟鸟氨酸。


图源:Vaniqa 说明书

换句话来说,锥虫病患者没法拿到的救命药物,在富裕的国家或地区,却可以作为化妆品被轻松获得。

黎明:复活「复活药」

治疗锥虫病,变成了一项任务。

为了改变这种状况,在无国界医生组织游说下,世界卫生组织和安万特(赛诺菲的前身)签署了一项协议,其中包括在接下来的 5 年里继续生产 DFMO。

这项决定是有条件的。安万特每年将从瓦尼卡中获得 1% 到 3% 的专利费,相当于 6000 万到 1.8 亿美元,而其中的一小部分将作为 DFMO 生产的开销。

后来,世卫组织还相继与赛诺菲和拜耳等公司签署有条件的合作计划,为非洲提供了足够的治疗药物。

「复活药」,被复活了。

当然,与此同时,非洲也从来没有放弃自救。

2003 年,无国界医生组织捐出他们所得的诺贝尔和平奖奖金,与七个国际性的组织联合成立了 DNDi(Drugs for neglected disease initiatives),非洲国家得以开展了他们自己对昏睡病研究的征途。


刚果民主共和国国家昏睡病计划负责人坎德博士说:「从仅仅杀死病人的治疗到现在只需用药丸,我们已经走了十年之久。」(图源:DNDi 记录短片《A pill for sleeping sickness )

非昔硝唑就是 DNDi 所研发的一种新的、用来治疗冈比亚型人类非洲锥虫病的口服药,这种药物安全有效且便于口服,于 2019 年被列入世卫组织《非洲人类锥虫病治疗指南》。

2000 年至 2018 年期间,非洲人类锥虫病新发病例数减少了 95%,而 2019 年报告的病例数已不足 900。


1940~2017 昏睡病历史感染人数

图源:DNDi 官网

所有人都知道,只要有足够的药物应对,这就是一种可以被反击的疾病。也因此,世卫组织将「2030 年阻断传播(零病例)」定为目标。

无利可图的困境

只是,和锥虫病一样,有更多致命的疾病其实在面临类似的困境:没有人愿意投入资金,去研究可以改善热带病治疗,或者克服对旧药物的耐药性的新产品

根据无国界医生组织的报告,在 1975 年至 1997 年之间,有 1233 种新药申请了专利,其中只有 13 种针对热带病——冷门疾病似乎总是无人问津。

即便是今天,在世界各种隐秘的角落,依旧有被忽视的患者,在绝望中等待着救援。

致谢:本文经 中疾控寄生虫病所 @小虫子大能量 专业审核

【注】

中疾控寄生虫病所 @小虫子大能量审核意见:

关于开头的病例,可以补充更多细节:2017 年 8 月 30 日,上海华山医院收治一例昏睡症病人,经华山医院感染热带病与旅行医学团队、中国疾控中心寄生虫病预防控制所相关团队利用病原学、血清学和二代测序相关技术确认为布氏冈比亚锥虫感染。

从 30 日 10 点 30 分病人收治到 31 日 12 点 30 分精确诊断的紧张 24 小时后,由于国内没有治疗药物,中疾控寄生虫病所所长周晓农研究员第一时间与位于瑞士日内瓦世界卫生组织总部取得联系,并于 31 日下午四点展开寄生虫所牵头,世卫组织总部、世卫组织北京办事处、华山医院感染科四方电话会议。

下午 16:50,病例得到 WHO 总部确认,并准许拨发药物。HAT 小组申报药物特批进口流程启动。9 月 1 日 03:21,治疗的特效药物 Eflornithine 和 Nifurtimox 坐上日内瓦直飞北京的航班,9 月 2 日 01:45 到达上海虹桥机场 T2 航站楼,7:00 特效药物到达华山医院感染科重症病房。

整个过程经历紧张 72 小时飞速生命接力,体现中国感染诊治罕见病的技术力量与爱心,体现了中国 CDC 寄生虫病预防控制所等国家机构为了救治病人体现的惊人效率,更体现了我国不仅仅有能力把国民接回家,也有实力保障国民的健康。此外,救治中的国际合作更是至关重要的关键因素。(来源:战狼 3:中国感染疾控团队的 72 小时救援)

参考文献

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