食与心上一期介绍了慢性疲劳综合征、头疼和睡眠障碍与肠漏的关系，本期重点介绍肠漏在衰老中的作用。
需要强调：人体是一个有机的系统，大脑和肠脑都属于多功能器官。任何一种疾病都不是某一孤立组织/器官/系统的功能异常，而是多个组织/器官/系统相互影响协同作用的结果。食与心前九期介绍的所有疾病和障碍虽然主要表现在某个特定器官/系统，但其诱因均为多系统共同作用的结果，不一定是单独的系统/器官故障。
肠漏与衰老
众所周知，人体内有类似钟表般的生物节律在调节和控制我们的生活，这种控制体系被称作生物钟。它除了调控生命体活动的昼夜节律，也参与调控多种其他节律，包括各个器官的生理节奏，女性的月经节律，儿童的程序性发育，人的表观遗传生物钟（主要指标DNA甲基化）和衰老等等。肠道微生物是人体节律的关键调控者之一，除了上文的昼夜节律和各个器官的生理节奏（如肝脏的解毒活动），肠道微生物在衰老中可能发挥着更重要的作用。
衰老（Aging）并不是一个突然出现的现象，而是一个基因决定的程序性衰退过程，即由生物体生物钟调控的自然现象。传统研究过于关注人自身基因（即第一基因组）对于衰老和长寿的影响，强调端粒长度、端粒酶活性和DNA甲基化、线粒体功能等因素的作用；但近年来的研究发现，肠道微生物基因组（即第二基因组）在人的衰老和长寿中同样发挥着关键作用。第一基因组决定着人的主生物钟（第一生物钟）运行，而第二基因组决定着次生物钟（第二生物钟）运行，人的衰老速度和寿命长短不仅仅是由第一生物钟决定，更是由第一生物钟和第二生物钟协同调控[1, 2]。
炎症（Inflammation）是衰老的七大标志性特征之一，这种随着年龄增加逐渐出现的慢性炎症被称为衰老型炎症（Inflammaging），是一种低水平的慢性炎症。中老年以后，人体内识别各种物质的受体数量逐渐减少而需要识别的物质依然在增加，包括各种食物成分、微生物成分和微生物代谢物，人自身成分（如人体异常蛋白和线粒体DNA碎片）等等，导致人体固有免疫系统（即先天免疫系统）激活。代谢性炎症（Metaflammation）是一种由于营养过剩或进食过多引起的慢性炎症，在代谢性疾病中极为常见。衰老型炎症和代谢性炎症具有基本相同的分子机制，其中肠道微生物异常发挥着核心的和关键的作用[2]。
随着增龄，个体肠道微生物也逐渐变化，微生物多样性降低、条件致病菌增高；肠脑功能减退，肠道渗透性（肠漏）增加，肠道炎症水平增加；肠脑稳态的破损会影响人体其他各个器官和系统的稳态（比如免疫系统、内分泌系统和神经系统）。肠漏后细菌和细菌代谢物入侵进入血液会通过循环影响全身，导致菌-肠-脑轴功能异常，即肠-脑交流障碍；引起健康水平下降和衰老相关疾病的出现[3]。
动物研究发现，拥有正常菌群的常规小鼠肠道渗透性和循环促炎症介质随着年龄增加而增加（如内毒素和促炎因子TNF-α），引起巨噬细胞功能减退，进而导致多个器官损伤；缺少共生微生物的无菌小鼠不会出现衰老型炎症，而这种衰老型炎症依赖于衰老相关的微生物组成。将衰老小鼠的粪便菌群移植给年轻无菌鼠，年轻无菌鼠会出现肠道渗透性增加和衰老型炎症[4]。
既然肠漏和肠道微生物异常在衰老型炎症中发挥着关键作用，那么调整肠道微生物修复肠漏是否能抑制衰老呢？虽然目前重建菌群延缓衰老的报道并不多，但已有研究发现通过热量限制可以减少衰老相关症状，补充益生菌可改善衰老相关疾病。长寿研究也发现，长寿老人拥有健康的肠道屏障、肠道微生物多样性高，某些微生物甚至还可能产生分子信号延长宿主寿命（如改善线粒体功能）[5]。这一领域大部分专家观点都比较乐观：通过健康饮食（如热量限制）、补充益生菌、粪便菌群移植和体育锻炼等方式重建健康菌群，则能修复肠漏、提高健康水平，预防衰老相关疾病，从而延缓衰老[6]。
简而言之，菌群健康和肠道屏障健康是健康长寿的维持器，而菌群异常和肠漏则是人体衰老的加速器。健康的菌群和完好肠道屏障可提高健康水平，促进人体细胞正常生长，帮助人体器官正常运行，促进长寿；而异常的菌群和肠漏则会增加疾病风险，诱导人体细胞凋亡，损害人体器官结构和功能，导致衰老。
中国人目前平均寿命76岁，因此大部分人期待的可能并不只是延缓衰老，而是健康的长寿。其实在人类生活的绝大部分时段，三四十岁的寿命才是常态。作为一名生物学、心理学和营养学结合专业的博士，食与心认为：人类自身基因/第一基因组重点影响的是物种的延续而不是个体的存亡，人类身体设计优先考虑的是基因垂直传递而不是个体持续长存。40岁已经足够个体完成传宗接代并赋予成人的物种使命，之后个体的健康和寿命已经不完全受第一基因组的左右和摆布。听上去可能很残酷，但不必悲观失落，作为超级生命体，有第二基因组/肠道微生物基因组帮助我们享受中年和老年的正常生活。完成繁育后代的个体虽然对于智人这个物种的基因传递已不具有太大意义，但对于自身微生物基因组的增殖却至关重要（很多人体共生微生物每20多分钟就分裂一次，如果营养和空间都允许，一天下来就是一个天文数字的数量级。事实上，我们的消化道中的营养和空间都会制约这种疯狂的增殖速度。倘若拥有了好的微生物，就会朝着良好的状态发展，如果拥有了不好的微生物，就暴露于感染和炎症的危险之中）。
分子进化把人设计成一个巧夺天工的生命体，绝不浪费一丝一毫，必须人体自身完成的工作由自身完成，需要外包的事儿统统委托共生微生物来干，所以人的肠脑进化成一个包罗万象的微生物器官，大量的消化、免疫、内分泌和神经功能等都由微生物辅助完成。
在个体发育时期（幼年、童年和青春期），第一基因组和第二基因组通力合作，促进人体各个器官的发育成熟；在成年期，第一基因组处于主导地位，第二基因组辅助，个体代谢和免疫等能力等都处于高峰；中老年以后，第一基因组维持健康的能力逐渐衰退，而第二基因组的重要性愈加凸显，只有肠道微生物认真完成消化、免疫、内分泌和神经等各方面工作，宿主自身负担才会减轻，个体才能更长跨度地存活下去——长寿。
甚至在第一基因组有缺陷时，第二基因组会尽最大努力进行修补代偿，许多曾经认为的遗传病都可以通过微生物调整进行改善（比如唐氏综合症和亨廷顿舞蹈症），金锋实验室甚至发现对于脑瘫的孩子补充益生菌也能明显改善其发育障碍。
人体与其微生物分工协作、互利共生，形成一个神奇的超级生命体确保人这个物种在严酷的自然选择中绵延至今，尽管这些共生微生物在人体内蹭吃蹭喝，高枕无忧，我们都愿意相信它们是以利己为目的、利人为结果的友好定植。
有的朋友可能会质疑：前面几期介绍了肠道微生物异常和肠漏引起的各种疾病，这些微生物可没在意宿主的生命，一点都不和谐共生啊！站在人自身的角度考虑，确实会有这个疑问，但如果站在超级生命体的角度考虑，这个问题就简单多了。需要记住一个重点：人体内很多菌你可能不喜欢，有人称它们是致病菌，但它们也是共生菌。人不犯菌，菌不犯人；人若犯菌，菌必犯人（过度清除幽门螺杆菌就是一个很好的例子）。
人类与肠道微生物的和谐共生关系由几百万年的进化过程中逐渐获得，通过低加工高纤维的饮食方式及环境微生物、田野的劳作而定植。现代社会，随着饮食方式和生活方式改变，人的肠道微生物在几十年到一百多年的时间内发生了剧烈变化，特殊饮食带来的新微生物与人自身可能并不完全兼容，无法完成超级生命体分配的原有工作，甚至会增加宿主工作负担，引起超级生命体的系统内耗，从而出现各种人类以往时期很少出现的疾病和障碍。
食与心始终提倡健康饮食和健康的生活方式，并不是因为排斥现代化的饮食和生活方式，而是因为只有健康的饮食和生活方式才能让现代人获得跟祖先类似的共生微生物，保证人这个超级系统的良性运行。最好的养生方式，并不是泡枸杞水或吃补品，更不是吃保健品，而是好好吃饭，养出能跟健康体魄兼容的共生微生物。
在本系列前三期食与心分别介绍了肠漏对于消化系统、免疫系统和内分泌系统的影响。由于大脑的中枢地位，分三期介绍过肠漏对神经系统的影响。读者朋友可能会感兴趣：肠道屏障这个内表面如此重要，那么我们的皮肤这个外表面屏障有多重要？两者有没有关系？食与心下期将介绍肠漏对皮肤的影响，并陆续小结肠漏的影响和防治，敬请关注！
参考文献
1 LiangS, Wu X, Jin F. Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from theMicrobiota-Gut-Brain Axis. Front Integr Neurosci, 2018, 12: 33.
2 FranceschiC, Garagnani P, Parini P, et al. Inflammaging: A New Immune-Metabolic Viewpointfor Age-Related Diseases. Nat Rev Endocrinol, 2018, 14: 576-90.
3 NagpalR, Mainali R, Ahmadi S, et al. Gut Microbiome and Aging: Physiological andMechanistic Insights. Nutrition and healthy aging, 2018, 4: 267-85.
4 ThevaranjanN, Puchta A, Schulz C, et al. Age-Associated Microbial Dysbiosis PromotesIntestinal Permeability, Systemic Inflammation, and Macrophage Dysfunction.Cell Host Microbe, 2017, 21: 455-66 e4.
5 VaisermanA M, Koliada A K, Marotta F. Gut Microbiota: A Player in Aging and a Target forAnti-Aging Intervention. Ageing research reviews, 2017, 35: 36-45.
6 BiagiE, Franceschi C, Rampelli S, et al. Gut Microbiota and Extreme Longevity.Current Biology, 2016, 26: 1480-5.
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