撰文 | nagashi
宇宙无垠，生命的可能无穷无尽。在神话故事中，无论是女娲造人，还是上帝创生，都是由一个高等的存在去创造出自然万物。有趣的是，随着人类对遗传进化的认知发展，科学家们也逐渐可以操控一个生物的基因组，使其表达特定基因，行使特定功能。
这些基因水平上的操作，就像是裁缝裁剪布料一样，只能改变样式，而无法从根本上改变布料的材质。我们都知道，蛋白质是生命活动的主要承担者。事实上，所有生物的蛋白质都是由大约20种不同的氨基酸组合构成的。
然而，氨基酸的种类远不止这20种，人类是否可以往蛋白质中添加新的氨基酸种类，从而让生物蛋白的功能拥有更多的可能？
近日，英国剑桥大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Science发表了题为：Sense codon reassignment enables viral resistance and encoded polymer synthesis 的研究论文【1】。
该研究报告称，对细菌基因组的广泛重写可以在一种蛋白质中添加许多新的非天然氨基酸（ncAAs）。这项工作可能为合成新型抗生素和抗肿瘤药物开辟新的途径。
自然生物的蛋白质翻译系统可以读取信使RNA（mRNA）中的所有64种三联体密码子，这些密码子编码相应的氨基酸（同一种氨基酸可能有多个密码子），从而指导由20种天然氨基酸组成的蛋白质。
因此，从理论上来说，我们可以更改密码子与氨基酸的对应关系，从而往蛋白质中掺入20种天然氨基酸以外的氨基酸类型。
例如，64种密码子中有三种被称为终止密码子（UGA、UAG、UAA），它们不编码任何氨基酸，相反，它们还会指示细胞停止制造蛋白质。在最初，科学家们就尝试让细胞翻译机器在看到特定的终止密码子时插入非天然氨基酸，从而产生了具有独特化学性质的蛋白质。但终止密码子最多只能空出两个，远不能满足创造新型蛋白质的需求。
为了增加更多的密码子，本研究的通讯作者、知名合成生物学家Jason Chin及其同事将目光聚焦于那些占用多种密码子的天然氨基酸，例如丝氨酸，它可以由6种不同的密码子编码——AGC、AGU、UCA、UCC、UCG和UCU。研究团队试图将编码丝氨酸的6个密码子中的两个解放出来，并使之编码新的氨基酸。
Syn61菌株的进化和创造
实际上，早在2019年的一项研究中【2】，Jason Chin等人就使用CRISPR-Cas9基因编辑工具创建了一种名为Syn61的大肠杆菌菌株。研究团队替换了该细菌长达400万碱基的基因组中超过18000个丝氨酸密码子——将UCG、UCA和终止密码子UAG分别替换为它们的“同义密码子”AGC、AGU和UAA。
这意味着，丝氨酸仍然会被整合到Syn61菌株产生的蛋白质的正确位置上，但UCG、UCA和UAG这三种密码子实际上是“空置”的，它们不再编码蛋白质中的任何东西，因此可以被重新利用。
如今，承接上述工作，Jason Chin及其研究团队针对性地删除了一种被称为转运RNA（tRNAs）的分子的基因，这种tRNA分子可以识别UGC和UCA，并将丝氨酸插入到蛋白质中。与此同时，他们还去除了对UAG终止密码子产生反应而关闭蛋白质合成的化学化合物。
然后，在Syn61菌株中，研究人员对UGC、UCA和UAG这三个“空置”的密码子进行了重新编码，使得蛋白翻译机器在遇到这三种密码子时，往新生肽链中插入新的非天然氨基酸。最后，他们将这些密码子写回到Syn61的基因组中，并成功在单个蛋白质中同时添加三种非天然氨基酸！
在Syn61菌株中将两个意义密码子和一个终止密码子重新分配给非天然氨基酸
这些变化使得新的氨基酸串成一系列环状结构，与现有的抗生素和抗肿瘤药物非常相似！不仅如此，在自然界中，还有许多不同的非天然氨基酸可以选择，无数的组合可以以这种方式插入。因此，这将为创建潜在新型药物文库打开了大门。
Jason Chin表示：“研究人员还可以扩展这个策略，重新利用其他多余的密码子，添加更多新的氨基酸，实现更多的化学多样性。”
可编程的非天然氨基酸异聚物和大环的合成
更有趣的是，所谓“城门失火，殃及池鱼”，人类在Syn61菌株中操纵的大规模基因组变化对那些感染大肠杆菌的病毒来说是极其不利的。2013年，有研究报告称，重编程大肠杆菌的终止密码子可能会破坏病毒复制的能力【3】。
当然，终止密码子在阻止病毒感染方面并不是万无一失的，因为它在基因中并不经常出现。与之相对，丝氨酸等编码氨基酸的密码子的改变对病毒更为致命。例如，Syn61菌株在读取UCG或UCA密码子时不再插入丝氨酸，使得病毒无法构建有效的病毒蛋白，从而阻止它们在细菌细胞中复制。在未来，这些新的发现也许会促进新型抗病毒药物的开发！
Syn61菌株阻碍了噬菌体增殖和细胞裂解
总而言之，这项研究在大肠杆菌中实现了遗传密码子的重编程，并成功在新蛋白质中引入全新类型的非天然氨基酸，或将推动药物开发领域的飞速发展。这项研究是意义非凡的，正如加州大学欧文分校 Liu Chang 教授所说：“这是基因编码重组过程中的一个重要里程碑！”
论文链接：
1.https://science.sciencemag.org/content/372/6546/1057.abstract
2.https://www.nature.com/articles/s41586-019-1192-5
3.https://science.sciencemag.org/content/342/6156/357.full
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