撰文 | 雪月
责编 | 翊竑
哮喘是肺部最常见的慢性疾病，全球约3亿人受此疾病的困扰，每年至少25万人死于哮喘。20%的哮喘病人属于中度-重度哮喘，尽管使用大剂量药物治疗，症状仍然持续，肺部功能受损。哮喘的异质性对于治疗仍然是一大挑战，研究发现50%的哮喘模型小鼠肺部中产生IL4和IL13，并出现气道嗜酸性粒细胞增多、IgE抗体增多等状况。IL4和IL13结构相似，但是功能有所不同。IL4主要调控哮喘发病早期，T细胞增殖存活以及IgE合成。IL13则更多的参与气道重塑和黏液分泌。III期临床试验结果表明靶向 IL-4Rα的抗体药物Dupilumab可以同时阻断IL4和IL13功能进而改善中重度哮喘患者的肺部功能，该药物在2018年获批用于临床治疗，但是费用高昂且需终身注射，因此有必要改变当前的治疗策略。
2021年5月11日，来自法国巴斯德研究所的Laurent L. Reber团队在Nature Communications 上发表题为Dual vaccination against IL-4 and IL-13 protects against chronic allergic asthma in mice的文章。该研究开发了针对IL4和IL13的联合疫苗，并证明双重IL4/IL13疫苗接种是一种有效的长期治疗策略。
作者使用了被称为kinoids的共轭疫苗进行实验。首先，作者将鼠的IL4和IL13与白喉毒素的无毒突变体CRM197耦联，构建了IL4-K和IL13-K疫苗。将疫苗单独或者联合注射入小鼠肌肉中发现，90%的小鼠初次免疫六周后会产生较高滴度的中和抗体，一年之后中和抗体在60%的小鼠中仍然能检测到，并且作者发现将细胞因子与载体蛋白结合对于产生有效的中和抗体是必需的。接下来作者构建小鼠哮喘模型，并用IL4-K和IL-13K 对小鼠进行免疫，发现IL13-K免疫的小鼠中气道高反应性的改善程度明显高于IL4-K免疫的小鼠，而联合IL4-K和IL13-K免疫的小鼠可以预防肺部高压和气道高反应性的发生。经分析发现，IL4-K和IL13-K联合使用可以有效降低IgE的产生和肥大细胞数量。
人与小鼠IL4的相似性是44%，IL13是55%，导致小鼠来源的疫苗在人体的中和效率明显降低。于是作者构建了人源化小鼠（hIL-4/hIL-13KI; hIL-4RαKI小鼠）以检测人hIL-4K和人hIL13-K疫苗的效果。联合hIL-4K和hIL13-K免疫小鼠可导致中和抗体的产生，并且循环IgE含量在初次免疫五周后降低的程度仍然大于2.5倍。
该研究表明人和小鼠的IL4和IL13疫苗的联合免疫可以长期产生中和抗体，对于预防和改善慢性哮喘具有明显效果。这也为开发哮喘以及其他过敏性疾病的长效疫苗开辟了道路。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-021-22834-5
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