科学家发现老年痴呆症中斑块状小胶质细胞的基因特征

阿尔茨海默病是痴呆症最常见的形式，其特点是大脑中淀粉样斑块的堆积。小胶质细胞是大脑的免疫哨兵，它不仅负责消灭外来入侵者，还通过清除淀粉样斑块等有毒废物来维持大脑的动态平衡。

然而，小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用及其与淀粉样斑块堆积的关系尚不清楚。现在，杜克-NUS医学院和莫纳什大学的一组科学家发现了与淀粉样斑块吞噬相关的小胶质细胞的基因表达特征，即淀粉样β沉积(A？)大脑中的蛋白质。这些发现发表在杂志上

自然通讯

，为旨在解决这一不治之症的潜在疾病机制的干预措施提供一个新的目标。

为了研究健康大脑和阿尔茨海默病患者在单细胞分辨中的差异，杜克-NUS和莫纳什的科学家团队开始了一个雄心勃勃的项目，全面研究与阿尔茨海默病进展相关的特定人类脑细胞类型的基因表达变化。这项研究发表于2019年的“自然神经科学”杂志上，研究小组对小胶质细胞进行了研究。

“我们试图了解在阿尔茨海默病中积极吞噬淀粉样斑块的小胶质细胞与非淀粉样斑块之间的分子机制和差异，”这项研究的合著者、杜克-努斯大学心血管和代谢紊乱计划的副教授恩里科·佩雷托(Enrico Petretto)说。

研究小组使用了一种名为甲氧基XO4的染色剂，专门针对吞没淀粉样斑块的小胶质细胞。他们在阿尔茨海默病的临床前模型中使用该染色，然后检测染色的小胶质细胞中的基因表达。他们研究了小胶质细胞摄取颗粒(如淀粉样斑块)的基因表达差异，并确定了相关的调节分子。

“理解这一机制很重要，因为我们现在有了几个新的目标，而且在未来，这些目标可能会为对抗这种毁灭性疾病开辟新的战线，”莫纳什生物医学发现研究所的何塞·M·波罗教授说，他是这项研究的合著者之一。

研究表明，对于未摄取淀粉样蛋白的小胶质细胞，其基因表达模式与老年小胶质细胞最为相似，后者功能失调，在阿尔茨海默病的发病机制中起重要作用。此外，在小胶质细胞吞噬与阿尔茨海默病相关的淀粉样斑块后，它们形成了一种独特的基因表达模式或特征。这种基因表达的改变部分是由一种叫做HIF1a的基因引起的。这种改变的基因表达增加了小胶质细胞摄取淀粉样蛋白的能力，而减少HIF1a则相反，这表明HIF1a在控制小胶质细胞功能方面的重要性。HIF1a的这一调节作用可能也适用于小胶质细胞清除受损突触的功能。

“这个过程可能最初是保护性的，”阿索克·佩特托教授说，“小胶质细胞有效地修剪受损的突触，位于斑块附近。”然而，科学家们怀疑，随着疾病的发展，这一修剪过程稍后会出错。

研究小组还利用计算模型预测了参与小胶质细胞摄取蛋白质的分子网络，并确定了药物开发的潜在靶点。例如，广泛使用的免疫抑制剂雷帕霉素可以阻止HIF1a基因触发小胶质细胞吞噬淀粉样斑块。

“HIF1a与阿尔茨海默病认知下降之间的这种关系尚未被全面揭示，”该论文的第一作者、博士生加布里埃尔·周(Gabriel Chew)说。“未来的工作可能集中在使用基因编辑工具CRISPR来测试操纵HIF1a对症状严重程度和疾病进展的影响。”