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《循环》:实锤了!霍普金斯大学科学家证实,O-GlcNAc糖基化水平的升高是心衰和心肌病发生的直接原因丨科学大发现

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  氧-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)糖基化水平的升高是心力衰竭的标志之一[1],但目前还尚不清楚过量的O-GlcNAc糖基化是否会引起心力衰竭和心肌病。

  近日,由美国约翰霍普金斯大学的Mark Anderson和Priya Umapathi领衔的研究团队在心血管领域顶级期刊Circulation发表重要研究成果,他们发现过量的O-GlcNAc糖基化确实可导致心力衰竭和心肌病,而且背后的机制可能是线粒体能量代谢受到阻断。

  研究人员还发现,增加O-GlcNAc水解酶(OGA)活性和降低O-GlcNAc糖基化水平可能缓解心力衰竭和心肌病[2]。

  这个研究明确了O-GlcNAc糖基化水平的升高是导致心力衰竭和心肌病发生的直接原因,并认为降低心肌中过量的O-GlcNAc糖基化可能成为一种新的治疗心肌病的方法

  

  论文首页截图

  O-GlcNAc糖基化是蛋白质转录和翻译后一种特殊的糖修饰,它与细胞内多种病理生理过程相关[3]。

  O-GlcNAc糖基化的总水平由线粒体能量代谢调节决定,参与这一调节过程的两种关键酶分别是:O-GlcNAc转移酶(OGT)和O-GlcNAc水解酶(OGA)[4]。

  然而,O-GlcNAc糖基化在不同心血管疾病的作用仍有争论。

  有研究人员发现,在梗死性心力衰竭疾病中,心肌细胞特异性缺失OGT,会导致O-GlcNAc糖基化水平下降,增加细胞凋亡和纤维化,从而加重心脏重塑,最终加剧心功能障碍和死亡率,这表明升高O-GlcNAc糖基化可能改善心力衰竭[5]。此外,在患有糖尿病或高血糖并伴随心肌功能障碍的患者中,也有研究发现O-GlcNAc糖基化水平升高,并且OGT抑制剂可以改善病理性心肌肥大[1]。

  不过,也有研究发现,在心力衰竭状态下,细胞内O-GlcNAc糖基化呈现明显的升高[6]。这似乎意味着O-GlcNAc糖基化有害。

  虽然目前O-GlcNAc糖基化升高是心力衰竭的标志之一,但尚不清楚过量的O-GlcNAc糖基化会引起还是促进心力衰竭和心肌病

  

  导致这种矛盾存在的主要原因是:病理性的应激反应对心脏的作用是很复杂的,并且目前还没有基因工具手段可以在体内独立控制葡萄糖或病理应激条件下的O-GlcNAc糖基化水平,这些都限制了人们对心肌病中O-GlcNAc糖基化作用的理解。

  于是约翰霍普金斯大学的研究人员们构建了心肌细胞过表达OGA(OGA TG)的小鼠和心肌细胞过表达OGT(OGT TG)的小鼠,这两种基因型小鼠可以独立控制心肌中的O-GlcNAc糖基化水平,并能直接检测升高的O-GlcNAc糖基化究竟是心肌病的原因还是结果。

  接下来,咱们就一起来看看研究人员是如何开展相关研究的。

  他们首先使用主动脉弓缩窄(TAC)模型来模拟人类左心室肥大和心力衰竭的病理生理过程[7]。结果表明,在TAC诱导的心力衰竭小鼠中,O-GlcNAc糖基化水平显著升高

  这些结果与之前的研究结果是一致的,即在心脏受到病理性应激反应时,O-GlcNAc糖基化增加。

  在这些发现的基础上,他们接下来想知道在心脏受到持续的应激刺激时,降低O-GlcNAc糖基化是否可缓解心力衰竭。

  

  (A)小鼠主动脉弓缩窄(TAC)模型示意图

  (B)在TAC诱导的心力衰竭小鼠中,O-GlcNAc糖基化水平显著升高

  为了检测在病理性应激条件下降低O-GlcNAc糖基化水平是否对心力衰竭具有保护作用,他们建立了心肌细胞过表达OGA(OGA TG)的小鼠,发现OGA TG小鼠心脏中的O-GlcNAc糖基化水平降低

  随后对OGA TG小鼠进行TAC手术造模,与TAC术后的野生型(WT)小鼠相比,OGA TG小鼠的左心室肥大和心力衰竭得到了明显的缓解,不会引起心肌病

  由此可见,心肌中过量的O-GlcNAc糖基化与病理性应激反应有关,而增加OGA的表达可以降低过量的O-GlcNAc糖基化,并保护TAC术后的心肌肥大和心力衰竭。

  

  OGA过表达降低O-GlcNAc糖基化水平以及改善心肌肥大和心力衰竭

  接下来研究人员们建立了心肌细胞过表达OGT(OGT TG)的小鼠,发现没有经过TAC手术的OGT TG小鼠心脏中O-GlcNAc糖基化水平就是升高的,并且发生了扩张性心肌病,左心室射血分数降低,左心室直径增加,左心室功能降低和过早死亡。

  此外,他们通过手术在小鼠体内植入心电图检测仪观察到,OGT TG小鼠会出现心动过缓、心动过速和室颤等心律失常表征。以上现象可能也是导致小鼠过早死亡的部分原因。

  由于TAC模型后的病理性心肌肥大和心力衰竭与线粒体能量代谢紊乱有关,并且线粒体复合物I是O-GlcNAc糖基化增加和改变线粒体呼吸功能的靶点[8]。于是他们检测了线粒体复合物I,结果发现,OGT TG小鼠心脏中复合物I的表达和活性显著降低

  这些结果表明,心肌中O-GlcNAc糖基化的升高可能不依赖于病理性应激反应,OGT的增加也会导致O-GlcNAc糖基化的增加,从而引起扩张性心肌病,心律失常和过早死亡,并且这些可能是由线粒体能量代谢受到抑制所引起的

  

  过表达OGT使O-GlcNAc糖基化水平升高,以及导致心力衰竭、心肌病和过早死亡

  研究人员们通过在OGT TG小鼠中的发现,解释了过量的O-GlcNAc糖基化是导致心肌病的直接原因。

  然而他们也存在疑虑:过表达OGT是否可能也有其他的病理作用,且不依赖于O-GlcNAc糖基化

  为了进一步探究这些假设,他们对OGA TG小鼠与OGT TG小鼠进行了杂交,发现杂交后的双转基因小鼠,尽管心肌中的OGT升高,但是O-GlcNAc糖基化水平降低,并且左心室射血分数和左心室扩张得到显著改善,缓解心肌病的发生发展和过早死亡。

  由此可见,OGT TG小鼠的心肌病是由O-GlcNAc糖基化水平升高引起的,而不是转基因过表达蛋白的非特异性结果

  

  OGT X OGA双转基因小鼠的O-GlcNAc糖基化水平降低,以及缓解心力衰竭、心肌病和过早死亡

  最后研究人员们使用转录组学和功能实验表明,OGT TG小鼠心脏中线粒体能量代谢中断,以及复合物I的活性降低,但杂交的转基因小鼠的复合物I的活性得到了恢复。

  综上,过量的O-GlcNAc糖基化可导致心肌病,这可能是由于线粒体能量代谢受到阻断,而增加OGA活性和降低O-GlcNAc糖基化水平可能缓解心力衰竭和心肌病。

  我们都知道,心肌中O-GlcNAc糖基化水平升高与多种心血管疾病和代谢性疾病相关,如主动脉狭窄、高血压、缺血和糖尿病等。

  本研究提供了可以独立控制心肌中O-GlcNAc糖基化水平的转基因小鼠模型,来阐明心肌中O-GlcNAc糖基化可能不依赖于病理性应激反应。并且心肌中O-GlcNAc糖基化水平升高会引起扩张性心肌病和过早死亡,而心肌中过表达OGA可使O-GlcNAc糖基化水平降低,对病理性心肌肥大具体保护作用。

  这提示了我们,降低心肌中过量的O-GlcNAc糖基化可能有助于心力衰竭的治疗,且O-GlcNAc糖基化有望成为新的治疗心肌病的靶点,对临床应用具有重要意义

  

  参考文献:

  [1] Lunde IG, Aronsen JM, Kvaløy H, et al. Cardiac O-GlcNAc signaling is increased in hypertrophy and heart failure. Physiol Genomics. 2012;44(2):162-172. doi:10.1152/physiolgenomics.00016.2011

  [2] Umapathi P, Mesubi OO, Banerjee PS, et al. Excessive O-GlcNAcylation Causes Heart Failure and Sudden Death [published correction appears in Circulation. 2021 Apr 27;143(17):e892]. Circulation. 2021;143(17):1687-1703. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051911

  [3] Wright JN, Collins HE, Wende AR, Chatham JC. O-GlcNAcylation and cardiovascular disease. Biochem Soc Trans. 2017;45(2):545-553. doi:10.1042/BST20160164

  [4] Jensen RV, Andreadou I, Hausenloy DJ, Bøtker HE. The Role of O-GlcNAcylation for Protection against Ischemia-Reperfusion Injury. Int J Mol Sci. 2019;20(2):404. Published 2019 Jan 18. doi:10.3390/ijms20020404

  [5] Watson LJ, Facundo HT, Ngoh GA, et al. O-linked β-N-acetylglucosamine transferase is indispensable in the failing heart. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(41):17797-17802. doi:10.1073/pnas.1001907107

  [6] Gélinas R, Mailleux F, Dontaine J, et al. AMPK activation counteracts cardiac hypertrophy by reducing O-GlcNAcylation. Nat Commun. 2018;9(1):374. Published 2018 Jan 25. doi:10.1038/s41467-017-02795-4

  [7] Zhao H, Yang H, Geng C, et al. Role of IgE-FcεR1 in Pathological Cardiac Remodeling and Dysfunction. Circulation. 2021;143(10):1014-1030. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047852

  [8] Banerjee PS, Ma J, Hart GW. Diabetes-associated dysregulation of O-GlcNAcylation in rat cardiac mitochondria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(19):6050-6055. doi:10.1073/pnas.1424017112

  

  责任编辑丨BioTalker

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