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为啥有些癌细胞偏爱转移到骨骼?华人科学家连发两篇论文揭开谜底

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  ▎药明康德内容团队编辑

  癌细胞转移到其他器官是癌症相关死亡的主要原因。乳腺癌大多会转移到骨骼,而在超过三分之二的病例中,转移不仅限于骨骼,还会扩散到其他器官并最终导致死亡。因缺乏相应的临床前模型,癌细胞是如何在骨骼中生长、并扩散到其他组织中的,至今是未解之谜。

  近日,贝勒医学院(Baylor College of Medicine)华人科学家张翔教授领导的两项研究为解开谜团提供了线索。研究解释了为什么尽管进行过针对性的治疗,雌激素受体阳性(ER+,estrogen receptor-positive)乳腺癌有时还是会转移到骨骼重新生长,并扩散到其他组织。研究结果也为治疗指出了有前景的候选靶点。

  

  ▲论文通讯作者张翔教授(图片来源:贝勒医学院官网)

  在这两篇论文中,张翔教授和同事应用先前开发的一系列模型,在单细胞分辨率下研究了癌细胞与骨骼的相互作用,以观察ER+乳腺癌细胞转移到骨骼时会发生什么?又是什么帮助它们抵抗内分泌治疗和增强转移到其他器官能力的?

  

  

  发表在Developmental Cell杂志上的研究结果表明,围绕ER+乳腺癌细胞的骨微环境(bone micrometastases)降低了这些细胞中ER的表达,导致对 内分泌治疗产生抵抗。 发表在Cell杂志上的研究则表明,骨微环境触发了癌细胞的重编程,促进了它们转移或扩散到其他组织的能力。

  具体来说,使用包括患者肿瘤样本的动物模型,研究人员发现当ER+乳腺癌细胞位于骨骼中时,骨转移癌细胞中ER的表达和活性会短暂降低,这使得它们对直接针对ER的内分泌疗法不那么敏感。研究小组确定,成骨细胞,即制造新骨的细胞,通过释放因子和与细胞的直接物理相互作用,促进了癌细胞的这种变化。研究证明了这一过程独立于克隆选择,并代表了EZH2介导的表观基因组重编程。

  

  ▲骨微环境中由EZH2介导的代谢途径,影响ER信号表达并对内分泌疗法产生耐受性(图片来源: 参考资料[2])

  值得注意的是,与成骨细胞的相互作用也触发了基因表达的变化,使癌细胞具有干细胞样的特性,如不受控制的自我更新和分化成各种细胞类型。正是这些特性,使得癌细胞更有能力产生新的转移。

  研究小组确定了一些在癌细胞中被骨微环境改变的代谢通路。在这些通路中,EZH2介导的通路驱动ER+乳腺癌细胞转向干细胞样状态。抑制EZH2可逆转对内分泌疗法的耐药性

  

  ▲癌细胞的直接转移与间接转移 (图片来源: 参考资料 [3])

  研究还表明,骨微环境有利于乳腺癌的进一步转移,并建立多器官继发性转移。这种促进转移的作用是由表观遗传重编程驱动的。EZH2是一种甲基转移酶,与通过表观遗传维持调节发育和分化有关。EZH2活性的增强介导了癌细胞增加干细胞干性和转移能力。同样的发现也适用于单细胞来源的群体,表明了不同于克隆选择的机制。

  此外,实验结果表明,骨微环境还能导致其他类型的癌症,例如前列腺癌细胞的进一步转移

  

  ▲研究主要作者之一Weijie Zhang博士(图片来源: 贝勒医学院官网)

  “我们正在研究与原发肿瘤相比,骨转移是否更有可能进一步播散到其他器官,”该工作的共同第一作者Weijie Zhang博士说,“我们发现,骨微环境就像癌细胞的‘发电站’,增强了它们进一步播散到其他器官的能力。即许多转移可能不是由原发肿瘤启动的,而是由其他转移灶的进一步扩散启动的。”

  “总而言之,这些研究揭示了骨微环境在转移进展中之前未被重视的作用,并阐明了驱动终末期、多器官转移的重编程过程,为采用内分泌治疗后仍然转移复发的ER+乳腺癌临床之谜提供了新的视角。” 张翔教授总结。

  题图来源:123RF

  参考资料:

  [1] Bone microenvironment fosters breast cancer metastatic behavior. Retrieved April 19, 2021, from https://www.bcm.edu/news/bone-microenvironment-fosters-breast-cancer-metastatic-behavior

  [2] Bado, I. L., et al. (2021). The bone microenvironment increases phenotypic plasticity of ER+ breast cancer cells. Developmental Cell, 56(8), 1100–1117.e9. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.03.008

  [3] Zhang, W., et al. (2021). The bone microenvironment invigorates metastatic seeds for further dissemination. Cell, 184(9), 2471–2486.e20. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.011

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