今天，我们要接着之前的一期“爆款推文”，继续来聊聊这项甘氨酸与NAC（N-乙酰半胱氨酸）联用出奇迹的临床实验。旧文指路贝勒医学院80岁老人变21岁？！又一平价抗衰老补剂取得临床大捷！甘氨酸+NAC逆转人体多项衰老标识！
这项人体临床初期试验由著名的美国贝勒医学院完成。
他们宣称，同时补充甘氨酸与NAC后（两者联用简称：GlyNAC），衰老人群体内谷胱甘肽缺乏、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症标识、胰岛素抵抗、内皮功能障碍、基因损伤、肌力和认知能力都得到大幅度的改善[1]。（九大衰老征兆改善了四个，服气！）
文章开始，我们先来了解下细胞生命活动的“动力引擎”——线粒体。
线粒体作为细胞供能的发动机，对人类生命活动的重要性不言而喻，发动机出现故障，就算有再多优质燃料，机器也很难正常运转。
同时，在燃料氧化过程中，线粒体还会产生有毒的活性氧（ROS），导致有害的氧自由基四处上蹿下跳。氧化应激水平升高和线粒体功能障碍是推动人类衰老的“幕后黑手”[2, 3]。
线粒体模式图
但线粒体作为掌握能源动力的“狠”角色，怎会坐以待毙？
它与抗氧化剂结成盟友，依靠它们来保护自己免受氧自由基的损害——谷胱甘肽（GSH）来了！
谷胱甘肽（GSH）“证件照”
GSH是一种由甘氨酸、半胱氨酸和谷氨酸组成的抗氧化蛋白，是生物体中最丰富的细胞内抗氧化剂，可保护细胞免受氧自由基伤害[4]。
GSH的合成主要分为两步：谷氨酸与半胱氨酸合成谷氨酰半胱氨酸中间体，以及中间体继续与甘氨酸最终合成GSH。
除了半胱氨酸，NAC也是GSH合成的重要前体，但不同于半胱氨酸能够直接参与GSH的合成，NAC进入体内后需要先经历去乙酰化作用[5]，才能加入GSH“合成营”。
谷胱甘肽（GSH）体内合成路线
虽然GSH含量丰富，对于人类不是个稀罕物质，但当衰老携风带雨赶来，GSH根本无处可避，它的含量会明显下降，而导致这一现象的罪魁祸首是体内甘氨酸和半胱氨酸的缺乏[6]。
多年来，美国贝勒医学院的Sekhar教授一直致力于研究GSH水平与衰老之间的关联。他发现老年人体内GSH的含量相比年轻人，出现大幅度下降，但可以通过膳食补充半胱氨酸和甘氨酸得到恢复[7]。对于老年HIV（艾滋病）患者，这项干预措施还同时修复了线粒体功能障碍[8, 9]。
那么，这种疗法是否适用于更多老年人群呢？这项历时36周的初期临床试验为我们带来了答案：
本次研究随机选择8位年龄在70~80岁之间的老年人（OA：5女3男）作为实验组，并设置对照组（YA：20~30岁、5女3男），测试期间，对所有老年人补充甘氨酸与NAC。
值得一提的是，在本次实验中，研究人员一改往常直接添加甘氨酸与半胱氨酸[7, 8]，选择了NAC作为甘氨酸的膳食搭档。这是由于NAC作为半胱氨酸的乙酰化变体，毒性更小，不易被氧化，也更易溶于水，是更稳定的GSH前体补剂[10]。
而同时选择甘氨酸与NAC，更是由于先前研究证明，两者联用有改善生物体心脏舒张的功能，附加功能大大超过单独使用NAC[11, 12]。
通过下方框架图，我们可以一览实验的整体流程：
研究整体流程框架图
从实验结果来看，服用甘氨酸和NAC后，老年人红细胞内谷胱甘肽（GSH）的浓度增加了200%，氧化应激水平也出现大幅度下调，线粒体的功能障碍也得到修复。
当深入具体指标后，我们可以看到，补充GlyNAC后，与衰老紧密相关的胰岛素抵抗出现了59%的下降，这群80岁老人的空腹血糖水平恢复到21岁青少年的健康状态。这表明，保持充足的GSH有助于葡萄糖代谢中GLUT4基因的正常表达[13]。
同时，与衰老形影相随的炎症标识（IL6，TNFα和CRP等）也下降了至少一半，其中老年人体内IL-10的水平与21岁年轻人不相上下。而8OhdG指标出现高达66%的降低，则意味着老年人体内的DNA损伤被显著降低。
在生理指标巨大的改善后，在这群接受实验的老年人身上，我们也看到了实实在在的改变：
体能方面：
老年人脂肪堆积更少，腰围减少约4厘米，肌肉的蛋白质水平下降也得到缓解，握力、耐力和步速都得到显著提升。
补充GlyNAC能够减少肌肉损伤，这可能与改善线粒体功能障碍密不可分。
认知能力方面：
接受GlyNAC补充的老年人，记忆力、注意力以及反应速度都有显著的提高。
关于衰老对认知能力的影响，研究推测GSH缺乏会引起全身线粒体脂肪酸氧化受损，并导致线粒体葡萄糖氧化上升，出现“偷糖现象”。
该现象表明非大脑器官已经不满足使用脂肪酸供能，转向与大脑争夺葡萄糖，进而导致大脑供能不足，引起认知能力下降。
面对这样振奋人心的结果，作者将其归功于“三重力”：
●GlyNAC大幅度提升了细胞内GSH的浓度，而GSH降低氧自由基损伤，修复线粒体功能障碍；
●甘氨酸是一种重要的甲基供体，及时补充甲基有助于多种细胞反应的进行。同时，充足的甘氨酸对正常的大脑功能也十分重要；
●NAC在能量代谢与多种细胞功能中有重要作用，可以提供反应所必需的巯基。
当时我们的“紧急快讯”一经推出，得到了读者朋友们的强烈关注，评论区和时光派的大本营中涌现出很多非常有价值的问题。今天派派也想就其中的高频话题，来和大家一起聊聊：
排在首位的问题是：“吃什么？怎么吃？”
本次研究使用了甘氨酸与NAC联合补充，进而提升体内GSH水平。追其原因，主要因为谷氨酰转移酶会在肠道内降解摄取的谷胱甘肽[14]，影响口服GSH的生物利用度[15]，但补充其前体物质，则可以促进组织中GSH的合成[7, 15]。
关于用量方面，根据论文中直接给出的剂量（甘氨酸为1.33 mmol/kg/day，NAC为0.81 mmol/kg/day），编辑部成员们齐聚一堂，拿出扎实（微薄）的数学功底，以体重70kg成年人为例，计算了每天一次的摄入量：甘氨酸大约需要服用7g，而NAC超过了9g。（！！！）
鉴于用量实在过大，且这次实验在剂量方面也没能给出更详细的说明，所以对于这个用量咱们还是持保留意见。
除此之外，读者和群友们都很好奇：“补充甘氨酸和NAC真的能改善身体状况？”（完全理解大家的疑惑，两种人体的非必需氨基酸，碰撞在一起，居然能擦出这样的火花，不得不称赞一声）
这不，我们的神仙友友们现身说法了：
时光派抗衰交流群及专属小助手聊天记录
可以看出，我们的友友在服用了甘氨酸和NAC后，的确很明显感觉到身体机能和精神状态得到了改善。
但同时，在众多留言中我们也发现，有读者朋友反映服用补剂后出现的“负反馈机制”，即在服用甘氨酸和NAC的初期，真切感受到身体机能的较大改善，但在数月后，这种感觉会逐渐消失。
时光派精选留言
长期补充GlyNAC，效果是否会大打折扣，这还真是个未解之谜。虽然这次实验发现，GlyNAC对氧化损伤可能有长期保护能力[1]，但更长时间尺度上GlyNAC效果的变化，也还正在研究。
这次贝勒医学院公布的初期结果之所以如此引人注目，无非是因为GlyNAC作为一种单一的营养干预方式，却可以同时改善多项衰老指标，这实在让人太过意外。
当然，这项初期临床实验也存在一些问题：参与样本数量较小，缺少服用安慰剂的对照组，关于甘氨酸和NAC的使用剂量更缺乏系统性的研究。考虑到更大范围的临床研究还正在进行时，后期我们还会持续关注。
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参考文献
[1]KUMAR P, LIU C, HSU J W, et al. Glycine and N-acetylcysteine (GlyNAC) supplementation in older adults improves glutathione deficiency, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, inflammation, insulin resistance, endothelial dysfunction, genotoxicity, muscle strength, and cognition: Results of a pilot clinical trial [J]. Clinical and Translational Medicine, 11(3): e372.
[2]HARMAN D. AGING-A THEORY BASED ON FREE-RADICAL AND RADIATION-CHEMISTRY [J]. Journals of Gerontology, 1956, 11(3): 298-300.
[3]HO S Y W, LANFEAR R, BROMHAM L, et al. Time-dependent rates of molecular evolution [J]. Molecular Ecology, 2011, 20(15): 3087-3101.
[4]SNOWDON D A. Healthy aging and dementia: Findings from the Nun Study [J]. Annals of Internal Medicine, 2003, 139(5): 450-454.
[5]YILDIZ D, ARIK M, CAKIR Y, et al. Comparison of N-acetyl-L-cysteine and L-cysteine in respect to their transmembrane fluxes [J]. Biochemistry (Moscow) Supplement Series A: Membrane and Cell Biology, 2009, 3(2): 157-162.
[6]FRAYN K N. CALCULATION OF SUBSTRATE OXIDATION RATES INVIVO FROM GASEOUS EXCHANGE [J]. Journal of Applied Physiology, 1983, 55(2): 628-634.
[7]SEKHAR R V, PATEL S G, GUTHIKONDA A P, et al. Deficient synthesis of glutathione underlies oxidative stress in aging and can be corrected by dietary cysteine and glycine supplementation [J]. American Journal of Clinical Nutrition, 2011, 94(3): 847-853.
[8]NGUYEN D, HSU J W, JAHOOR F, et al. Effect of increasing glutathione with cysteine and glycine supplementation on mitochondrial fuel oxidation, insulin sensitivity, and body composition in older HIV-infected patients [J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2014, 99(1): 169-177.
[9]KUMAR P, LIU C, SULIBURK J W, et al. Supplementing Glycine and N-acetylcysteine (GlyNAC) in Aging HIV Patients Improves Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, Inflammation, Endothelial Dysfunction, Insulin Resistance, Genotoxicity, Strength, and Cognition: Results of an Open-Label Clinical Trial [J]. Biomedicines, 2020, 8(10).
[10]Bonanomi L, Gazzaniga A. Toxicological, pharmacokinetic and metabolic studies on acetylcysteine. Eur J Respir Dis Suppl. 1980, 111: 45–51.
[11]CIESLIK K A, SEKHAR R V, GRANILLO A, et al. Improved Cardiovascular Function in Old Mice After N-Acetyl Cysteine and Glycine Supplemented Diet: Inflammation and Mitochondrial Factors [J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2018, 73(9): 1167-1777.
[12]NGUYEN D, SAMSON S L, REDDY V T, et al. Impaired mitochondrial fatty acid oxidation and insulin resistance in aging: novel protective role of glutathione [J]. Aging Cell, 2013, 12(3): 415-425.
[13]Karnieli E, Armoni M. Transcriptional regulation of the insulin-responsive glucose transporter GLUT4 gene: from physiology to pathology. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008, 295(1):E38-45.
[14]GOULD R L, PAZDRO R. Impact of Supplementary Amino Acids, Micronutrients, and Overall Diet on Glutathione Homeostasis [J]. Nutrients, 2019, 11(5).
[15]SCHMITT B, VICENZI M, GARREL C, et al. Effects of N-acetylcysteine, oral glutathione (GSH) and a novel sublingual form of GSH on oxidative stress markers: A comparative crossover study [J]. Redox Biology, 2015, 6: 198-205.
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