微生理系统 (microphysiological systems) 又叫组织芯片 (tissue-on-chip) 或器官芯片 (organ-on-chip)， 是通过在芯片上构建动物或人体的部分组织或器官的生理微系统，在体外模拟组织或器官的结构和功能。微生理系统在基础生物医学研究和药物开发的体外建模上有重要应用。
现有的微生理系统或器官芯片大多数是基于二维平面结构，在模拟真实三维组织方面有局限，特别是针对成熟的、结构较厚的三维形态的组织。骨骼肌就是一个例子。作为占人体体重约40%的组织，骨骼肌通过收缩产生运动，负责支配人的基本活动。针对检测骨骼肌生理活动的微生理系统可用来研究肌肉萎缩症等疾病病理，以及开发相应药物进行针对性的治疗。
近日，美国西北大学John A. Rogers课题组、黄永刚课题组与伊利诺伊大学香槟分校Rashid Bashir教授课题组在美国国家科学院院刊 (PNAS) 发表了题为“Compliant 3D frameworks instrumented with strain sensors for characterization of millimeter-scale engineered muscle tissues”的研究论文。原西北大学John A. Rogers组博士后、现南加州大学助理教授赵航波，Rashid Bashir组博士生Yongdeok Kim， 黄永刚组博士后王禾翎和宾州州立大学助理教授宁鑫为论文的共同第一作者。美国西北大学John A. Rogers院士和黄永刚院士以及伊利诺伊大学Rashid Bashir教授为本文的共同通讯作者。
该成果通过微加工和屈曲(buckling)实现集成有应力传感器的毫米尺度的三维柔性结构，能实现精确可控的三维形状，与三维的小鼠组织工程骨骼肌形成紧密结合。小鼠骨骼肌的微小收缩能通过三维柔性结构上的应力传感器检测到，从而实现对组织工程肌收缩的连续和高精度检测。相对现有的基于光学显微镜的测量技术，这种三维柔性传感器能实现对组织工程肌收缩高精度、高通量、更便捷的片上测量。在此三维柔性微生理传感器上，还进行了小鼠组织工程肌活动的长期监测，以及测试对不同药物的反应。这种集成有传感器或其他功能器件的柔性三维系统对于开发微生理系统或器官芯片提供了新的方法。
结构与工作原理
图1展示了三维柔性微生理系统的结构与工作原理。首先用微加工制备包括了应力传感器的多层平面结构，然后利用在可拉伸基底上的屈曲实现从平面图形到三维结构的转变。图2动态展示了屈曲变形的过程。位于三维结构弯曲处的应力传感器在受力变形时应力传感器能将变形转化成电信号进行测量。受力、变形与应力传感器电信号之间的相互关系通过有限元模拟以及实验进行了验证。
图1: 三维柔性微生理系统的结构与工作原理。
图2:从二维图形通过屈曲变形为三维微结构的动态示意图。
这种三维柔性微生理系统被应用于小鼠组织工程肌来监测骨骼肌的收缩活动。小鼠组织工程肌由肌母细胞在环形的模具中分化而成组织环。在此过程中，通过光遗传方法使得组织环对蓝光敏感，便于通过光照来控制肌肉环的收缩。肌肉环能被套在三维柔性结构上，形成紧密稳定的机械结合(图3)。
图3: 三维柔性微生理系统与环形的小鼠骨骼肌组织集成过程。
传感性能
三维柔性微生理系统能通过内嵌的应力传感器精确测量肌肉环的收缩位移和收缩力。目前常用的测量组织工程肌收缩的方法是通过显微镜测量位移再转化为收缩力。这种方法受限于显微镜分辨率以及帧数，很难对组织的收缩活动精确测量。而三维柔性微生理系统能实现超高采样频率及微小力的测量 (图4)。
图4: 三维柔性微生理系统测量的不同光刺激强度和频率下小鼠骨骼肌组织环的收缩力。
长期监测与药物反应研究
由于器件稳定性以及生物兼容性，这种三维柔性微生理系统能实现对组织工程肌的收缩活动进行长期连续监测。图5A显示了组织收缩行为在数周时间内先增强后衰退的过程。图5B-E展示了骨骼肌组织收缩受乙酰胆碱、咖啡因和单挫林等化学试剂和药物作用下的影响。
图5: 三维柔性微生理系统测量小鼠骨骼肌组织环收缩力的长期变化以及对不同药物的反应。
论文链接：
https://www.pnas.org/content/118/19/e2100077118
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