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从根上抑制癌症:王存玉院士证实,阻断CD276能够清除癌症干细胞

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  撰文 | xiao xia

  癌症干细胞(Cancer Stem Cell)被认为是癌症组织的原始来源。在癌症发展的早期,以及肿瘤生长和转移的过程中,它们的生存和增殖能力表明它们有一种内在的能力,可以逃避人体免疫监视系统的检测。

  当免疫系统正常运转时,人体内抵抗感染的天然T细胞有助于识别和抵御癌细胞、外来病毒和其他入侵者。然而,一些癌细胞通过其表面被称为“免疫检查点”的蛋白质来逃避这种免疫反应,这些蛋白质与T细胞上的对应蛋白结合,从而束缚和抑制了免疫细胞的抗癌能力。

  为了帮助T细胞摆脱这种束缚,科学家们开发了以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的“免疫检查点抑制剂”,通过阻断免疫检查点,使T细胞能够正常工作。以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法可以说彻底改变了当前的癌症治疗格局,然而,该疗法仅对少数癌症类型和患者有效。例如,免疫检查点抑制剂对头颈部鳞状细胞癌的效果并不好,这表明癌症干细胞可能已经发展出其他机制来逃避免疫监视。

  2021年5月3日,加州大学洛杉矶分校王存玉院始团队在Cell Stem Cell期刊发表了题为:CD276 expression enables squamous cell carcinoma stem cells to evade immune surveillance 的研究论文。

  该研究发现,CD276在头颈部鳞状细胞癌表面高表达,作为一种免疫检查点使癌症干细胞逃避免疫系统监视。而阻断CD276能够有效增强T细胞介导的抗肿瘤免疫,从而清除癌症干细胞,防止癌症生长和扩散。

  这些发现表明CD276可作为头颈部鳞状细胞癌免疫治疗的独特潜在靶点。


  首先,研究团队在头颈部鳞状细胞癌小鼠模型上测试了抗PD-1抗体,结果发现对减缓癌细胞的扩散作用甚微。

  同时,他们发现头颈部肿瘤中的癌症干细胞的CD276基因表达显著升高。CD276在肿瘤外层的表达最高,这表明CD276起着一个免疫检查点的作用,可以保护肿瘤内部的干细胞和癌细胞免受人体T细胞的攻击和杀伤作用。

  与使用免疫检查点抑制剂类似,研究团队将抗CD276抗体注射到头颈部鳞状细胞癌小鼠模型中,以观察这种治疗是否可以阻断免疫检查点并抑制癌症的生长和扩散。一个月后,发现癌症病灶和转移灶显著减少。


  为了对抗CD276抗体治疗后的肿瘤反应提供更全面、公正的评估,研究团队进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)。对6274个癌细胞的分析显示CD276阻断可重塑肿瘤细胞异质性,减少上皮间质转化,表明癌症干细胞利用CD276进行免疫逃逸,提示靶向CD276可能减少头颈部鳞状细胞癌中的癌症干细胞。


  接下来为了证明CD276阻断是通过肿瘤免疫微环境起作用,研究团队对小鼠进行了免疫剥夺治疗,这种治疗会消耗掉T细胞。结果显示,被消耗了T细胞的小鼠,对CD276阻断毫无反应,肿瘤持续进展扩散,这表明阻断CD276消除肿瘤细胞的效用是依赖于T细胞的。


  研究团队从人头颈部鳞状细胞癌样本中再次印证了动物实验得出的结论,即癌细胞高表达CD276,与T淋巴细胞浸润负相关,而与不良预后正相关。

  综上所述,王存玉团队利用人头颈部鳞状细胞癌小鼠模型结合癌症干细胞的体内谱系追踪,证实了CD276作为免疫检查点在癌症干细胞中高度表达,而CD276抑制剂能够通过增强T细胞介导的抗肿瘤免疫,有效地清除癌症干细胞形成。这也提示了CD276可作用人头颈部鳞状细胞癌免疫治疗的独特潜在靶点。

  通讯作者简介


  王存玉,1963年8月23日出生于江苏省兴化市,美国国家医学院院士、中国工程院外籍院士,加州大学洛杉矶分校牙学院讲席教授,口腔生物学和医学系主任,副院长 。

  1985年王存玉毕业于南京医科大学口腔系;1989年获得北京医科大学临床医学博士学位;1990年赴美国Forsyth研究所从事博士后研究;1998年获得北卡罗来纳大学博士学位;1999年在密西根大学建立自己独立实验室;2007年转至加州大学洛杉矶分校,先后担任口腔生物学和医学系主任、讲席教授和工程学院生物工程系教授;2011年当选美国国家医学院院士;2013年当选中国工程院外籍院士。

  论文链接:

  https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.04.011

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