提升药效百倍！二甲双胍、NMN乘纳米东风，领跑“延寿”赛道

从上世纪走来，主治糖尿病，集合健脑、抗衰、减肥、治炎症等等一系列功能，它是单打独斗的好手，也是团队输出的扛把子，它是百年神药二甲双胍；

深受李嘉诚、潘石屹等富豪推崇，得到哈佛大学抗衰教父大卫.辛克莱明星制作，被推上“不老药”神坛C位，它是逆转时光的NMN（烟酰胺单核苷酸）。

今天，这两位千万粉丝顶流，他们一起来了！

但这期两位巨星同台，并不是要battle一下、选谁出道之类（各家粉丝别忙着充钱，冷静一下），而是携手带来了一项好消息。

这个好消息于2021年1月被刊登在纳米技术领域顶级期刊《ACS Nano》，研究表明量子点纳米药物制剂能极大提升衰老小鼠体内二甲双胍和NMN的药理学特性，并改变这两种物质的摄取途径[1]。

看到这儿，你或许一头雾水：量子点纳米药物制剂是个什么？难道和下图一样是某种神奇的方法：

⬆️量子波动阅读（dddd懂得都懂）

当然不是！量子点（QDs: Quantum Dots）其实是一种多功能纳米晶体，具有生物成像检测和药物传递等应用[2]。但纳米载药晶体对于药物治疗而言，是一把双刃剑：

它可能会累积在肝脏中，产生潜在的毒性，或是易被免疫细胞吞噬，影响药物的生物利用性；但同时，正是由于这个特性，对肝脏又是一种很好的靶向治疗方法[3, 4]。

在之前的研究中，有学者发现二甲双胍在通过QDs介导后，其在肝脏中的生物利用度得到一定提升[5]。正是因为这项研究，人们开始全面去探索QDs作为肝脏药物治疗载体的作用。

这次实验中，研究人员对不同年龄阶段的小鼠进行了分组，分别喂食了传统单药和QD偶联药物（QD-二甲双胍和QD-NMN），尝试共同去揭示三个主要的问题：

1、两种药物的药代动力学和药效学特性（药物在生物体内如何吸收、分布以及有没有效果）；

2、老年人对QDs纳米药物和单药生理反应的差异；

3、QDs药物长期使用是否有毒性？

那么，让我们一起看下最后的实验结果吧。

QDs偶联让二甲双胍逃离小肠，更爱肝脏

放射性同位素是示踪物质的好帮手，有了它，就仿佛在目标物质上安装了GPS，定位导航一通操作让它们无处可逃。

就这样，在14C同位素的“帮助”下，我们清楚掌握了二甲双胍的“一举一动”。实验发现，QDs偶联后大幅度改变了二甲双胍在小鼠体内的分布。与传统药物相比，QD-二甲双胍在肝脏和血液中的浓度升高了25%，而在小肠中的药物浓度则降低了60%。

口服二甲双胍单药8小时后，约50%的药物通过小肠被吸收，然而此时仅有25%的服用剂量分布在肝脏中。这表明，吃下去的二甲双胍只有四分之一真正发挥了作用，在肝脏中努力促进着血糖调节。而观之QD-二甲双胍，在口服30分钟后，小肠中仅剩下摄入药量的25%，且给药2小时后，50%的药物都分布在肝脏中，血液里剩下的药物也只有10%左右。

这足以表明，二甲双胍与“学霸”QDs成为好朋友后，不再爱悠闲的到处溜达，而是更快通过了小肠，到达肝脏，开始自己的本职工作。

⬆️口服QD-二甲双胍（红色）与二甲双胍（黑色）在小鼠体内的分布（灰色为单独服用QDs的对照组）

此外，实验数据还发现QDs与二甲双胍结合后不会影响小肠对药物的吸收，在达到血液之前，体内复杂的环境（如低pH的胃酸）对两者的偶联几乎不会造成影响。并且，QDs在体内的残留度也非常低，很容易被排出体外。这非常符合人们对一个上等纳米转运体的期待。

以QDs为翼，二甲双胍、NMN挥翅引发“蝴蝶效应”

从药物的分布上来看，QDs偶联后的药物似乎更精准的到达了战场，那么这些纳米药物的效果是否也更上一层楼？

于是，研究对3月龄的小鼠开展了口服葡萄糖耐受实验（oGTT），得到了这样的结果：服用二甲双胍单药剂量为100mg/kg时，最大可以使血糖浓度下降75%；而使用QD-二甲双胍，在达到相同效果时，用量仅为2.4 mg/kg。（检查很多遍了，小数点真得没标错）

毫不夸张的说，与单独服用二甲双胍相比，QD-二甲双胍的效力提升了约100倍！同时，研究人员监测了oGTT中AUC（药时曲线）的变化（AUC变化可以很好指示进入体循环的药量），发现相比于传统单药，QD-二甲双胍的起效时间可以缩短一半。足以证明，肝脏对QD-二甲双胍的吸收是更快的。并且在任意时间点上，相比于二甲双胍，QD-二甲双胍的吸收都是更好的。

QDs极大改善了二甲双胍的药效，对NMN会不会也一视同仁、大加提携呢？

与QD-二甲双胍相比，NMN在oGTT上的表现并不那么出色（毕竟人家本来也不是干这个的嘛）。但欣喜的是，实验发现，为了达到血糖浓度下降50%的效果，你本来需要8000 mg/kg的NMN用量，然而现在，当你投向QD-NMN的怀抱时，你仅需要吃下0.8 mg/kg的剂量。（药量差别有多大，听我一句OMG）

另外，在药效发挥速度与强度方面，QD-NMN的效果也都要胜过NMN。

QDs偶联惊奇，纳米二甲双胍、NMN“何去何从”

看到这里，我们大概都能看出，有了QDs加持，二甲双胍与NMN今非昔比，药效大放异彩。这不禁令人更加好奇细胞对两种纳米药物的摄取机制是否发生了改变。

二甲双胍可以通过促进AMPK的磷酸化，激活cGMP的下游，并能够激活Sirtuins长寿蛋白家族[6, 7]，对DNA损伤进行修复，有着一定的延寿效果。而从这次的实验数据中不难看出，相比于单药二甲双胍，QD-二甲双胍在这些方面表现更好，提升效果更加明显。

作为NAD+的直接前体物质，NMN的摄入可以在很大程度上改善因衰老而导致的体内NAD+水平下降[8]。经纳米技术“包装”后的QD-NMN，仅需8mg/kg的剂量，就能对组织内的NAD+水平有很大提升作用（为了达到差不多的效果，NMN单药的剂量需要800 mg/kg）。这极可能是QDs偶联改善了NMN穿过小肠的能力，避免肠道微生物对NMN的利用[8]（大肠杆菌很喜欢将NMN作为自己茁壮成长的食物）。

⬆️与单独用药相比，QDs药物更能促进体内的延寿分子通路

进一步的研究发现，与纳米载药晶体偶联后，确实改变了这两种药物的细胞摄取途径。

二甲双胍的传统摄取通路需要QCT1蛋白复合体作为转运体，这个途径会被奥美拉唑所抑制[9]（吃二甲伤胃，护胃降二甲吸收，这药，是吃还是不吃？）。与QDs偶联后，QD-二甲双胍愣是搭上网格蛋白“顺风车”、直接通过内吞作用被肝细胞摄取[5]，抑制剂变成了蔗糖。

无独有偶，QD-NMN也不例外。当使用NMN经典抑制剂（CMP：5’-胞嘧啶核苷酸）后发现，QD-NMN的摄取不会受到CMP的明显影响，但却受到了蔗糖的显著抑制（一个个的都不再是甜妹了）。这足以表明与QDs偶联后，NMN的转运机制也发生了改变。

我们还发现，不同年龄的小鼠对传统药物与纳米药物的反应存在差异。虽然与年轻小鼠比起来，老年小鼠对QDs药物的摄取能力明显低了不少，但即便如此，QDs纳米药物依旧比单药效果更好。

由于衰老带来的药物吸收效率差异着实是个值得深入探讨的问题，下一小节，我们来好好聊一聊。（毕竟，抗衰老抗衰老，老了用起来还得好）

QDs药物虽小，纳米级关爱老年群体

为了探究不同年龄阶段对QDs纳米药物和单药的生理反应是否有差异，研究选取了处于幼年（3个月）、中年（18个月）和老年（24个月）阶段的小鼠，进行为期2周的QD-NMN与NMN喂食。

实验结果发现，QD-NMN与NMN的添加均使得各个年龄段小鼠体内的NAD+水平上升了3倍左右。虽然QD-NMN与NMN的差别并不显著，但考虑到QD-NMN的用量仅为NMN的百分之一，这也凸显出纳米药物得天独厚的优势。

另外，在改善葡萄糖耐受和胰岛素抵抗方面，QDs纳米药物也明显改善了NMN单药在年老小鼠体中治疗无效的现象。

最后，考虑到“是药三分毒”的观念早已深入人心，我们必须要提到药物的毒性（也就是我们日常更愿意称之的副作用）。在100天的连续喂食实验后，没有发现血液中天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、肝、肾以及小肠功能出现任何异常。可以说，QDs纳米药物安全性满分。

时光派点评：

此次量子点（QDs）纳米药物制剂的研究，对于抗衰领域而言无疑是重大的利好消息，纳米技术全新打造下的“神药二代们”，可以改善传统药物存在的一些问题。

例如，二甲双胍在服用后约有25%的患者会出现胃肠道副作用，这与肠道、肝脏中的高浓度药物直接相关[10]，过量乳酸的产生导致了胃肠的不适[11]；同时，经典摄取路线中OCT1转运体的多态性以及年龄增长，都有可能导致二甲双胍的耐受不良加重[10]。而有了QDs加持后，这些问题将迎刃而解。

对于NMN的吸收和细胞有效摄取是否会随着年龄的增加而降低，当前确实还不太清楚，但这次实验也确实证明了，QD-NMN的疗效要明显优于NMN单药，尤其对于衰老的小鼠而言。所以，会不会有这种可能，当未来我们的“李超人”在介绍个人延寿补剂时，会用“QD”两个字母作为开头。

你对这项研究怎么看呢？

欢迎评论区一起讨论，或加入时光派读者大本营一起交流

原文阅读

[1]HUNT N J, LOCKWOOD G P, KANG S W S, et al. Quantum Dot Nanomedicine Formulations Dramatically Improve Pharmacological Properties and Alter Uptake Pathways of Metformin and Nicotinamide Mononucleotide in Aging Mice [J]. ACS Nano, 2021, 15(3): 4710-4727.

[2]WAGNER A M, KNIPE J M, ORIVE G, et al. Quantum dots in biomedical applications [J]. Acta Biomaterialia, 2019, 94: 44-63.

[3]TSOI K M, MACPARLAND S A, MA X-Z, et al. Mechanism of hard-nanomaterial clearance by the liver [J]. Nature Materials, 2016, 15(11): 1212-1221.

[4]KERMANIZADEH A, POWELL L G, STONE V. A review of hepatic nanotoxicology – summation of recent findings and considerations for the next generation of study designs [J]. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B, 2020, 23(4): 137-176.

[5]HUNT N J, LOCKWOOD G P, LE COUTEUR F H, et al. Rapid Intestinal Uptake and Targeted Delivery to the Liver Endothelium Using Orally Administered Silver Sulfide Quantum Dots [J]. ACS Nano, 2020, 14(2): 1492-1507.

[6]HUNT N J, MCCOURT P A G, LE COUTEUR D G, et al. Novel targets for delaying aging: The importance of the liver and advances in drug delivery [J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2018, 135: 39-49.

[7]HUNT N J, LOCKWOOD G P, KANG S W, et al. The Effects of Metformin on Age-Related Changes in the Liver Sinusoidal Endothelial Cell [J]. The Journals of Gerontology: Series A, 2019, 75(2): 278-285.

[8]ROSARIO D, BENFEITAS R, BIDKHORI G, et al. Understanding the Representative Gut Microbiota Dysbiosis in Metformin-Treated Type 2 Diabetes Patients Using Genome-Scale Metabolic Modeling [J]. Frontiers in Physiology, 2018, 9(775).

[9]NIES A T, HOFMANN U, RESCH C, et al. Proton Pump Inhibitors Inhibit Metformin Uptake by Organic Cation Transporters (OCTs) [J]. PLOS ONE, 2011, 6(7): e22163.

[10]DUJIC T, ZHOU K, DONNELLY L A, et al. Association of Organic Cation Transporter 1 With Intolerance to Metformin in Type 2 Diabetes: A GoDARTS Study [J]. Diabetes, 2015, 64(5): 1786.

[11]MCCREIGHT L J, BAILEY C J, PEARSON E R. Metformin and the gastrointestinal tract [J]. Diabetologia, 2016, 59(3): 426-435.