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谁能想到,研发艾滋疫苗的技术,却先用在了新冠疫苗上

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  “疫苗”这个词,近日无疑成为了人们交相谈论的热门话题,而在此前,大多数人对疫苗并不陌生,毕竟,我们从出生开始就受着疫苗的保护。

  过去注射的疫苗,往往是利用灭活或减毒的抗原来激发机体的免疫反应,我国目前在用的新冠疫苗,也主要属于这一类型。而美国辉瑞与德国BioNTech研发出来、欧美多国在用的,却是一种新型的mRNA疫苗。

  mRNA我们都知道,但mRNA疫苗又是什么?它与我们现在注射的新冠灭活疫苗,又有何区别呢?酝酿多年的它,有着瞩目的优点,也有着需要攻关的技术难题。

  

  在高强度研发之下,mRNA疫苗已面世 | Pixabay, spencerbdavis1

  30年前发现的mRNA妙用

  在许多人的印象中,mRNA作为一种新型的治疗药物或疫苗似乎是近几年的事,但其实这个概念出现于1989年。

  细胞内的mRNA(Messenger RNA/信使RNA)携带着DNA的遗传信息,与核糖体相结合,翻译出指定的蛋白质——这好比是我们选好了糕点模具,拿着它,在面团上印出好吃的糕点。

  

  选好一个模子,印出许多个曲奇饼 | Unsplash, Jamie Daykin

  反过来,如果我们想要合成指定的蛋白质,是不是可以在外部刻好模具,把mRNA设计好了再往细胞中注入,让细胞生产出指定的蛋白质来呢?

  这一主意,确实可行。

  一家位于加利福尼亚洲的生物制药公司伟科(Vical Incorporated)证明了,被脂质体包裹的mRNA可以顺利进入细胞内部——脂质体接触到人体细胞膜的时候,会因为成分相似而发生融合,顺利将脂质体中的mRNA送入细胞内。

  之后,美国威斯康星大学的沃尔夫(Wolff)在《Science》发表的实验结果也证明,外部注射进小鼠肌肉细胞的mRNA可以正常发挥作用,并翻译出预期的蛋白质。

  

  mRNA与核糖体结合,翻译出蛋白质 | Wikimedia Commons, pluma / CC BY-SA 3.0(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)

  有了这成功的两步,于是科学家便广泛研究起mRNA在各方面的应用,比如做成疫苗。

  以往的传统疫苗,采用的是灭活/减活的病原体,或者人工合成的病原体蛋白质外壳。将它们注射到体内时,这些外来物会被机体的免疫系统所识别,从而生产针对它们的抗体,还有记忆B细胞。

  这些记忆B细胞会在免疫反应后以非常低的数量留存于血液中,当病原体再次感染人体时,它们便会被激活并在短时间内增殖,生产大量抗体来抵御外敌。

  mRNA疫苗的原理,则是直接往细胞里输送能够合成病原体蛋白质外壳的mRNA,细胞就可以照着制作出同样的蛋白质外壳,作为抗原,来激发机体产生对应的免疫反应,产生抗体。

  

  传统疫苗,就好像商店里制作做好的小饼干;mRNA疫苗,则相当于买了模具,可以回家自制糕点 | Unsplash, Sigmund

  抵御艾滋病?mRNA疫苗在准备

  很多人不知道的是,mRNA疫苗曾经在艾滋病领域被深度研究过,且被认为是最有希望获得成功的一个选项。

  HIV是一种攻击免疫细胞并造成其功能丧失的病毒,它会使人体易于感染各种疾病与肿瘤,且死亡率较高。治疗艾滋病的主要方法,是使用多种能够抵抗HIV、抑制病毒复制传播的药物复合制剂,来减缓病情的发展。

  然而,这些药治标不治本。患者需要终生服用这些药物,一旦停止,那些被药物抑制而潜伏在身体里的HIV病毒便会伺机而动,重新活跃起来。这些药物除了会带来呕吐、晕眩、疼痛等副作用,它们的价格也非常昂贵。

  

  治疗艾滋病的药物,给人们带来了沉重负担 | Unsplash, Myriam Zilles

  目前艾滋病在非洲、拉丁美洲等发展中国家仍然流行,有着大量病例。由于社会经济落后、医疗设施匮乏等原因,当地对艾滋病的防控做得并不好,而染病的人们,很多都无法承担昂贵的治疗费用。研究出价格便宜且更有效的防治手段,对于他们来说可谓迫在眉睫。

  mRNA疫苗的出现,给他们带来了新的曙光。

  以往直接注射的灭活/减毒抗原,通常会被细胞很快降解,而mRNA疫苗可以停留在细胞内更长效地产生抗原,从而激起更有效的免疫反应,应对潜伏的病毒。

  mRNA疫苗还可以引起更加激烈的免疫反应:在生产抗原的同时,mRNA本身也会被细胞内的模式识别受体(Pattern Recognition Receptor)所识别,两者一起激活免疫系统。

  

  图 | Unsplash, CDC

  与传统疫苗相比,mRNA疫苗的研发周期要短许多,因为无需筛选培养菌株、多次纯化蛋白质,目前向遗传基因中插入人工合成片段,这一技术已经相对成熟。兵贵神速,mRNA疫苗在面对突如其来的流行病时更显优势。

  同时,HIV作为RNA病毒,变异速度非常快,而mRNA疫苗的灵活性,是应对这一问题的优秀种子选手。可以针对不同的靶点做出改变,甚至可以在面对不同免疫反应时,为不同的人特制疫苗。

  

  就好比不同模具,做出了不同小饼干 | Unsplash, Pille R. Priske

  缓慢发展的研发进程

  然而,伴随着诸多好处的mRNA疫苗,还有一些问题需要解决,比如mRNA的不稳定性、对冷链运输的要求、大批量生产的难度等等。与之相关的研究,一做就是二十年。

  首先,虽然mRNA疫苗相比于DNA疫苗来说更安全,没有整合进宿主基因的风险(因为mRNA并不会进入细胞核,仅停留在细胞质内),但是它相对DNA疫苗及灭活疫苗来说稳定性稍差

  因此,科学家们对mRNA做出各种修饰,比如在mRNA前端加上帽子结构,尾部加上多聚腺苷酸尾巴,用甲基化后的伪尿嘧啶等方法来提高它的稳定性。

  

  mRNA结构示意图 | Wikimedia Commons, Christinelmiller / CC BY-SA 4.0(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)汉化:咻咻

  除此之外,不同的投递载体、双链DNA的污染,对于mRNA的表达效率也有影响,这将会使机体免疫应答的数量及质量发生变化。

  然而,人体的免疫机制非常复杂,我们需要探索这些不同的因素是否具有不同的免疫特性。

  在过去的二十年,科学家们尝试各种方法去攻克这些与mRNA疫苗相关的问题,虽然至今还未研发出艾滋病疫苗,但相关的研究成果已经惠及到了各个领域的疫苗研发和疾病治疗。

  不少基础医学与临床医学都针对着疟疾、埃博拉、流感、寨卡、基孔肯雅热等等仍在肆虐的病原体,试图做出mRNA疫苗。而如今,这些实验结果与数据被应用到了新冠疫苗的制作上。

  

  才有了新冠疫苗的快速研发 | Unsplash, Spencer Davis

  为新冠mRNA疫苗研发而铺垫

  新冠疫情发生后,我国迅速制定了多种不同疫苗的研发技术路线,mRNA疫苗就是其中之一,预计5月可以开启海外多地临床实验。

  美国、加拿大等等重仓购入的辉瑞和Moderna的新冠mRNA疫苗,也采用了往期mRNA疫苗的研究成果,利用纳米脂质体粒(LNP)进行运输,而这一技术曾在mRNA流感疫苗做过临床一期试验。

  中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的mRNA疫苗相关研究,也被用作原型来优化新冠疫苗设计,来分析其引发的免疫反应。

  

  新冠疫苗,高速研发 | Flickr, Marco Verch Professional Photographer

  / CC BY 2.0(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

  毫无疑问,新冠mRNA疫苗的迅速发展拯救了很多人的生命,而这一切都建立在前人无数研究的基础上。mRNA疫苗在安全、高效的同时,设计生产的速度也非常快,有潜力灵活应对各种流行病,甚至给艾滋病防控开启了新的大门。

  这次的新冠mRNA疫苗作为首个通过临床试验、正式进入市场的疫苗,可以说是给整个mRNA制药领域打了一个强心剂。

  

  通过疫苗的保护,加强新冠疫情的防控 | Pixabay, Tumisu

  回顾历史,人们为应对贫困地区的流行病如艾滋病、登革热、埃博拉等等投入了不少的科研力量,攻克难关,而每一份努力也都有所回报。

  我们在改善贫困地区卫生环境、扭转疫情局势的同时也为医疗新科技的发展奠基,这才有了当下新冠疫苗的高速研发。

  全球健康与发展守卫计划

  我们关心科学家的每一次灵光一现,关心在未知领域的每一步开拓和探索。但这次,我们想把目光投向全球贫困人群。

  他们生活窘迫,面对伤害也更加脆弱:气候变化、传染病、饥饿、贫困、新生儿死亡、性别歧视……科学和创新,能为他们带来什么?

  全球健康与发展守卫计划通过招募并培养创作者、传播者,促进各类优质内容产生,鼓励传播和发声,从而将关注全球健康与全球发展的理念传播给大众,让贫困人群获得更多关注,并期待让这种关注实实在在改善他们的境遇。

  人类研发mRNA疫苗来表达特定抗原,而有的生物,竟然也能通过改变自身mRNA来“定制”蛋白。

  参考文献

  [1] Crick F. Central dogma of molecular biology. Nature. 1970; 227 (5258): 561-563.

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  作者:陈语文

  编辑、排版:咻咻

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