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李汛团队首次揭示胃癌演进中mRNA乙酰化修饰新机制

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  图1. 本文的科学示意图

  胃癌(GC)是全世界最常见的恶性肿瘤之一,发病率居全球恶性肿瘤第4位,病死率居全球恶性肿瘤第2位。这种癌症预后差,治疗选择也相当有限。我国是真正的“胃癌大国”。尽管早期诊断技术、手术、放化疗以及免疫治疗技术的进步,但胃癌发病率和死亡率仍然居高不下。因此,普及胃癌早筛技术、探索胃癌演进的分子机理,为寻找新的胃癌分子靶点和治疗策略具有重要的价值。

  mRNA修饰被认为在基因表达转录后调控过程发挥重要作用。目前研究表明mRNA上存在着广泛的化学修饰,如m6A、m5C、m1Am、ac4C等。其中, 2018年Arango D等人首次报道了mRNA上存在ac4C,也就是乙酰化修饰方式,功能上它可促进mRNA翻译上调mRNA稳定性。但目前在癌症领域尚未见mRNA乙酰化修饰的相关报道。

  2021年5月3日,兰州大学第一医院李汛教授课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上在线发表NAT10 promotes gastric cancer metastasis via N4-acetylated COL5A1研究论文。该项研究系统阐释了NAT10介导的mRNA 乙酰化修饰促进胃癌细胞上皮—间质转化(EMT)和转移的机制作用,为通过靶向干预NAT10和ac4C通路抑制肿瘤演进提供新的策略。这是国际上关于mRNA乙酰化修饰参与癌症进展的机制方面的首个研究成果。

  

  

  研究中,团队成员首先发现NAT10在胃癌中表达广泛上调;NAT10上调与患者预后不良及淋巴结转移密切相关。进一步的细胞及动物实验结果揭示NAT10蛋白可以促进胃癌细胞EMT及体内转移。机制研究方面,团队利用acRIP(acRIP-seq由广州表观生物完成)技术构建了NAT10蛋白相关的胃癌细胞ac4C修饰图谱,并鉴定出NAT10介导的mRNA ac4C修饰的下游调控靶标— COL5A1。

  

  图2. 表观生物提供了acRIP-seq建库测序及生信分析服务。motif图示敲降胃癌细胞基因中出现经典的ac4C修饰motif(第一行);在敲降胃癌细胞的NAT10基因表达之后,没有ac4C相关的motif(第二行)。

  

  图3. IGV基因峰图可见,与对照组相比,敲降NAT10之后,没有显著的ac4C peaks.

  研究进一步证明NAT10蛋白可直接与COL5A1 mRNA相互作用,通过上调位于COL5A1 mRNA分子3‘-UTR区的ac4C位点修饰水平从而维持COL5A1 mRNA稳定性上调COL5A1表达。

  兰州大学第一医院李汛教授为通讯作者,袁文臻主任医师、王一青副研究员以及兰州大学生命科学学院李祥锴教授为共同通讯作者。兰州大学第一临床医学院张异淦为第一作者。

  原文链接:

  https://www.nature.com/articles/s41392-021-00489-4

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