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CD30靶点面面观:ADC一炮而红,双抗尚无硕果,CART研发火热...

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  文 | 笃行

  投稿邮箱:yiyao@yidu.sinanet.com

  CD30是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员之一,可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡, 于1982年在用于霍奇金淋巴瘤(HL)细胞系的单克隆抗体(mAb)中被发现,曾被认为是疾病治疗的理想靶点。

  2020年,注射用维布妥昔单抗(Adcetris)国内获批上市,CD30声名大噪。而近日,Adcetris获批用于治疗CD30阳性的既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或蕈样真菌病两项适应症,让CD30再次引起人们的关注。

  01

  CD30

  
研发发现,CD30与细胞的增殖和死亡密切相关,对CD30分子的刺激可诱导受体三聚化和信号转导,进而激活核因子-κB(NFκB)通路。同时,CD30还参与促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路(包括ERK1和ERK2),其在肿瘤细胞中发挥抗凋亡和促生存作用。此外,在MAPK/ERK通路与NFκB之间似乎存在正反馈环,其不仅有助于细胞生存,而且可上调CD30表达。这提示,在肿瘤细胞中CD30表达可能具有增殖和抗凋亡作用。

  

  在健康细胞中,CD30不表达,在正常激活的T细胞和B细胞表面低表达。而在霍奇金淋巴瘤和和间变大细胞淋巴瘤表面,CD30常处于高表达。这些特征符合理想靶抗原的特点,即在靶细胞表面高度一致性表达,在正常组织低表达,差异化的表达模式可减少脱靶(肿瘤外)毒性。

  尽管CD30具有在健康细胞中低表达,在肿瘤细胞高表达的特性,但进入临床试验的抗CD30药物表现不甚理想,临床上通过抗CD30抗体靶向治疗霍奇金淋巴瘤(HL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)并未显示出明显治疗效果。第一代抗CD30单抗如SGN-30、MDX-060等肿瘤抑制力较差,第二代抗CD30单抗通过去岩藻糖基化提升了ADCC作用,对肿瘤的抑制力有所提升,但是临床表现依旧不如意。而CD30双抗药物如H22xKi-4疗效有限,CD30 ADC药物BerH2-S06临床疗效短暂。

  02

  CD30 ADC

  Brentuximab Vedotin(维布妥昔单抗)商品名为Adcetris(安适利),由西雅图遗传公司研发,2009年,西雅图遗传与武田制药达成协议,后者获得Adcetris除美国和加拿大以外国家的商业化权力。Adcetris对HL和ALCL的临床有效率分别达73%和86%,是近30年中在霍奇金淋巴瘤治疗领域首次获批的新药,也是首次以CD30为靶标的药物获批,填补了这一领域的空白。

  Adcetris是一种靶向CD30的抗体偶联药物(ADC),由3个组分构成:(1)靶向CD30的人鼠嵌合单抗Brentuximab;(2)瓜氨酸-缬氨酸随机偶联的二肽连接子;(3)小分子药物MMAE(Auristatin E),DAR=4。

  当Adcetris与肿瘤细胞膜CD30受体结合后,Adcetris主要通过网格蛋白介导的内吞作用内化进入溶酶体,随后二肽被蛋白酶水解断裂,最终MMAE与细胞质的微管蛋白结合从而阻滞细胞周期的G2/M期,使细胞死亡。由于采用了可裂解的Linker,MMAE可透过细胞膜作用于周围细胞,对CD30非阳性肿瘤细胞产生细胞毒效应。

  

  数据来源:Seattle Genetics

  
Adcetris于2011年获FDA批准上市,2020年获NMPA批准上市。从其市场表现看,自2011年上市以来,Adcetris销售额一路高歌猛进。2019年,Adcetris美国和加拿大市场销售额达6.28亿美元,其他市场销售额达527亿日元。据Clarivate预测,Adcetris2020年全球市场将达11.7亿美元,2024年将突破20亿美元。

  

  数据来源:Seattle Genetics

  
国内布局CD30 ADC的仅有复旦张江/交联药物的F0002-ADC。F0002由三个部分组成:人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体、硫醚连接子(MCC)和DM1。F0002于2016年启动立项,适应症为复发/难治性CD30阳性血液肿瘤,2018年1月完成临床前研究,2019年3月14日启动Ⅰ期临床,目前处于招募中状态。

  数据来源:CDE

  03

  CD30双抗

  
CD30双抗目前尚无药物获批,临床居前的为Affimed公司的AFM13,目前霍奇金淋巴瘤和T细胞淋巴瘤等适应症均处于临床Ⅱ期。

  AFM13为一款四价串联的CD16A×CD30双抗,分子量为100KD。CD16A为NK细胞上Fc的受体,可以介导IgG1抗体通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞,通常CD16A具有两个亚型,包括158V和158F,其中158F和天然IgG1-Fc的结合能力较弱,可以通过去岩藻糖基化增强ADCC作用。

  AFM13可以介导巨噬细胞和NK细胞对CD30阳性细胞的特异性和选择性杀伤,即通过ADCC和ADCP作用杀伤肿瘤。在2021AACR年会上,Ⅰ期试验表明AFM13用于治疗复发性/难治性CD30阳性霍奇金淋巴瘤的客观缓解率(ORR)达100%。实验中4例患者肿瘤均达到缓解,其中CR和PR各两例。安全性方面,未观察到细胞因子释放综合征、神经毒性综合征或移植物抗宿主病。

  研究还发现与NK细胞结合后,AFM13保留在NK细胞的表面,使其具有抗CD30阳性细胞-Karpas299的CAR特性。此外,在体内CD30阳性T细胞淋巴瘤异种移植小鼠模型中,与AFM13结合的CAR cbNK细胞表现出增强的抗肿瘤活性。

  

  数据来源:Affimed

  04

  CD30 CART

  
CART细胞疗法是目前肿瘤细胞免疫治疗领域最热的研究方向之一,是一种通过自身免疫细胞杀死癌细胞的免疫疗法,目前CD19 CART的临床实践已取得了骄人的成果。但对于淋巴瘤患者,CD19并非在所有淋巴瘤细胞表面表达,因此科学家将目光投向了CD30。与抗体药物相比,CD30 CART疗法不容易产生耐药性,或有望为肿瘤患者提供持续性治疗方案。

  目前国内布局CD30 CART细胞疗法研究的企业包括优卡迪、波睿达和宜明细胞。

  2019年5月,上海优卡迪生物医药科技有限公司CD30 CAR-T获得国家知识产权局的专利授权,成为国内首个拿到CD30 CAR-T发明专利的企业。2020年4月,波睿达生物靶向CD30嵌合抗原受体基因修饰的自体T细胞注射液(BRD-01)获批临床,用于治疗18~70岁的CD30+复发/难治性血液肿瘤,是国内首个获批临床的以CD30为靶点的CAR-T细胞疗法。宜明细胞在全球率先开展了CD30 CAR-T细胞疗法的临床研究,用于治疗或者辅助治疗霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤或者其他CD30阳性肿瘤,已开展的非注册临床试验证明,其有效应答率92%,总体CR率达到行业领先水平。

  END

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