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乙肝药研趋势,简介潜力及困难,涉及靶标特性体内递送

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  上章小番健康介绍了,当前全球主要以靶向乙肝病毒复制周期中的逆转录阶段,产生众多核苷或核苷(酸)类似物化合物。对于HBV生命周期其他步骤的新型HBV药物开发,也受到许多科学家关注。

  

  乙肝药研趋势,简介潜力及困难,涉及靶标特性体内递送

  例如,乙肝病毒进入抑制剂,牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体作为HBV进入受体的最新发现,就是HBV进入抑制剂比较重要的里程碑。它的机理是,NTCP已是目前主要已知的病毒受体,NTCP表征促进了更好的HBV感染细胞培养模型开发,这也是药物开发新目标之一。靶向衣壳化在研新药,如苯基丙烯酰胺衍生物,目前也在积极开发当中。

  去年基因编辑受到行业内人士关注,也被科学家认为是一种有前途的方法,以此来寻找各种技术研发慢性HBV感染新策略。目前,全球多数针对乙肝病毒基于核酸策略,主要都是采用RNA干扰(RNAi)效应子、基因编辑、反义寡核苷酸(ASO)以及核糖核酸酶(核酸)。以RNA干扰研发的在研乙肝新药为例,其机制是RNAi效应子,可以重新编码天然RNAi途径,以靶向病毒序列并引起mRNA降解或翻译抑制。

  

  反义寡核苷酸(ASO)主要是人工合成的,可以通过靶标杂交与诱导RNase H介导的病毒mRNA切割,来抑制基因的表达。核酶衍生自具有反义序列的天然存在的RNA,这种反义序列结合并酶解靶标。当然,上述介绍的不同研发方向,也有一些弊端或称之为局限性,即反义寡核苷酸、人工核酶或RNAi基因沉默这几种新技术开发出的候选药物,可能无法消除HBV感染。

  最近几年,以靶向与编辑乙肝病毒cccDNA越来越受到制药领域专家的关注,锌指核酸酶(ZFNs)与转录激活因子样效应子核酸酶(TALENs),全球已经有成功应用于编辑乙肝病毒cccDNA的先例。当然,在基因编辑方向,使用RNA指导与靶DNA结合的簇状调控间隔短回文重复序列(CRISPR)和CRISPR相关(Cas)蛋白核酸内切酶,也被科学家发现,可能对cccDNA失活有用。

  

  虽然,在过去十年里,一些新靶点研发的候选药物都表现出了一定优势,包括针对HBV的基因疗法也显示出进展。但是,在抗HBV基因疗法的新药物进入临床前,也都会面临着诸多挑战,即上面提及的局限性问题,还可能包括限制毒性,防止出现病毒抗药物性,确保特异性,延长抗病毒活性与肝靶向递送。后续小番健康会根据上述基因疗法研发的候选药物进展,介绍一些全球科学家研究最多的技术,比如反义寡核苷酸、核酶、RNA干扰和基因编辑;

  

  总体来看,全球科学家主流观点是,理想预期下,针对慢性HBV感染应该必须完全消除所有病毒复制中间体,特别是共价闭合环状DNA(cccDNA)。过去十年里,上述新方法被科学家研究的案例最多,其中也不乏产生了一些候选药物进入到临床前研究和I、II期临床试验阶段,但是它们的潜力还有待进一步观察。因为使用基因沉默(RNAi)和编辑技术,在治疗HBV方面面临诸多困难;这些困难,主要涉及到效应子稳定性、毒性、靶标特性、预防病毒逃逸以及体内递送适用性等方面。

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