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《科学》基因表达调控新突破:华人科学家发现DNA甲基化关键调节因子

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  ▎药明康德内容团队编辑

  蛋白质是机体细胞最基本的组成部分之一,人类身体的全部结构和功能由合成的不同种类和数量的蛋白质调控。通过了解单个蛋白质制造过程,我们可以更好地了解包括癌症在内多种疾病产生原因

  美国纽约斯隆凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的华人发育生物学家皇甫丹薇博士领导的团队对DNA甲基化(DNA methylation)展开了深入研究。DNA甲基化可以影响哪些基因最终产生蛋白质,是表现遗传的主要机制之一

  

  近日,皇甫丹薇博士与她的研究团队在《科学》杂志上发表论文,通过CRISPR筛选,鉴定出调节甲基化的一个关键因子QSER1(Glutamine Serine Rich Protein 1)。

  同一期《科学》杂志上,美国休斯顿贝勒医学院的Tianpeng Gu博士与Margaret A. Goodell博士对这篇论文发表了专门的评论,说明这项研究发现给相关领域带来的重要突破。

  

  (从左至右)研究并列一作 Gary Dixon (投影屏上) 与Heng Pan,共同通讯作者Olivier Elemento博士和皇甫丹薇博士 (图片来源:参考资料[4])

  研究团队介绍,DNA甲基化涉及甲基基团附在DNA链上的过程,可以在DNA序列保持不变的同时,改变基因的转录活性。过度甲基化与发育障碍、癌症有关,例如,抑癌基因的启动子过度甲基化已被发现是肿瘤发生过程中一个关键事件。因此,只有在适当的时间和位置添加和去除甲基,才能保证基因组正常运作。

  为了更有效地可视化与监控DNA甲基化,研究团队选择集中观察一种名为PAX6的基因。因为在某些疾病条件下,PAX6基因倾向于表现出异常高的甲基化水平。接下来利用先进的CRISPR-Cas9基因编辑技术在人类胚胎干细胞上进行全面筛查。研究团队为此开发了一个细胞文库,其中的每个细胞只去除了一个基因。通过观察特定基因被移除时细胞的变化,他们能确定哪些基因影响了PAX6基因周围区域的甲基化。其中QSER1表现最为突出

  QSER1是一种含有大量丝氨酸与谷氨酰胺的蛋白质,在限制DNA甲基化方面发挥作用。具体来说,它通过干扰两种DNA甲基转移酶(DNMT3B和DNMT3A)的染色质结合过程,与TET1一起工作,从而阻止相关DNA片段被甲基化。

  相关评论指出,哺乳动物基因组中普遍存在被称为“DNA甲基化峡谷”的大片低甲基化/未甲基化区域,大多涉及保守的发育基因。因此,QSER1通过维持这些“峡谷”的状态,对调控正常发育有重要作用。

  

  利用CRISPR-Cas9实现基因组规模的DNA甲基化调节因子筛查,发现在甲基化峡谷上,QSER1与TET1合作对抗DNMT3介导的从头甲基化(表现为紫红色阴影) (图片来源:参考资料[1])

  先前QSER1被认为与包括帕金森病、2型糖尿病在内的多种疾病有关,但是科学家对它的作用了解甚少。“因为这个基因的功能之前不为人所知,所以我们对它的了解将是全新的、令人兴奋的!”皇甫丹薇博士表示利用开放式、同时研究许多不同基因的研究方法会带来意想不到的发现。此外,这项研究使用了人类胚胎干细胞,这是了解基因调控的一个重要工具。“这些细胞很神奇,因为你可以通过它们培养大量的细胞来进行基因组规模的筛查研究。”

  综上,研究团队鉴定出QSER1作为调节因子可以防止DNA甲基化峡谷重新甲基化,并有助于理解作为调节因子的基因如何控制不同的酶附着或消除DNA链上的甲基团

  研究机构的新闻介绍,皇甫丹薇博士与她的团队还将继续研究QSER1与该研究中发现的其他基因,以了解它们将如何影响DNA甲基化。目前,他们正在检测缺乏QSER1基因与其他关键基因的小鼠,并与其他团队合作在更多模式动物上展开研究,多维度理解基因调控机制与失调的生理影响。

  参考资料:

  [1] Dixon, G. et al., 2021 QSER1 protects DNA methylation valleys from de novo methylation. Science. https://science.sciencemag.org/content/372/6538/eabd0875

  [2] Gu, T. et al., 2021. The push and pull of DNA methylation. Science. https://science.sciencemag.org/content/372/6538/128

  [3] DNA methylation regulator QSER1 identified. Retrieved Apr. 16, 2021 from https://phys.org/news/2021-04-dna-methylation-qser1.html

  [4] Stem Cell Research Unlocks a New Discovery about Controlling Genes. Retrieved Apr. 16, 2021 from https://www.mskcc.org/news/stem-cell-research-unlocks-new-discovery-about-controlling-genes

  [5] Li, W. et al., 2019. DNA Methylation Canyons in Human Cancers: Methods, Target Genes and Functional Consequences. Grantome. https://grantome.com/grant/NIH/R01-CA228140-01A1

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