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新冠疫苗你打了吗?研发我来,接种靠你们了

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  2021年03月28日,“科普中国-我是科学家”第32期“复苏”演讲现场,中国科学院微生物所研究员、创新疫苗与免疫课题组组长戴连攀带来演讲:《新冠疫苗,你打了吗?》。

  以下为戴连攀演讲实录:

  2021.03.28 北京

  大家好,我是戴连攀。在我的演讲开始之前,我想先问一下大家,各位观众朋友有多少人已经打了新冠疫苗?请举手。好,还是有不少人的。那有多少人已经至少接种了一剂疫苗?我们可以看到,仍然还有少数人未接种,但在我们北京地区疫苗接种率还是较高的。那么我就来讲一讲,我们疫苗开发的故事。


  《传染病》电影海报

  我们知道,传染病是我们人类面临的一个长期威胁。在我的演讲开始前,我给大家介绍几部电影。这部由马特·达蒙、裘德·洛主演的好莱坞大片《传染病》,讲述的是一种呼吸道传播的疾病,怎样给我们社会带来巨大的危害,最终靠科研人员研究出疫苗将疫情控制。


  《战疫》电影海报

  同样,这部韩国电影叫《战疫》,也叫《流感》,讲述的是一种猪流感病毒在韩国传播,给韩国带来了严重的社会负担,最终通过在女主身上分离到有效的抗体,才得以将疫情控制。类似题材的电影还有很多,大家感兴趣都可以去看一下。这些电影在新冠疫情发生之前就已经完成了拍摄,说明大家都预感到,这种新发突发传染病,对我们人类来说是一种巨大的威胁。


  2002年非典型性肺炎(SARS)疫情 | 戴连攀供图

  对我们中国人来说,相关记忆最深刻的,恐怕就是2002年的非典疫情。非典有10%的死亡率,非常之高。当时,非典疫情不仅给公共卫生带来了巨大的挑战,社会也为此付出了巨大的代价。从SARS以后,我们改变了国家公共卫生体系,从此重视对新发传染病的防控。在10年以后,中东地区出现了第二种冠状病毒,引起了严重的疾病,即中东呼吸综合征MERS


  2012年中东呼吸综合征(MERS)疫情 | 戴连攀供图

  左边是一张典型的MERS冠状病毒的照片。大家可以看到,照片上,病毒颗粒表面有很多红点,像皇冠一样,故称作冠状病毒。这也是一种通过呼吸道传播的病毒,死亡率有35%,比SARS还要高。

  它主要在中东地区的骆驼上自然存在。虽然骆驼携带这种病毒,它却并不发生疾病。但是,骆驼在中东地区特别常见,与人关系亲密,所以通过与人的亲密接触,病毒传播到人群中。所以,MERS在中东地区,从2012年暴发以后一直没有间断,直到最近仍然有病例。究其原因,它有一个稳定的中间宿主在传播。

  我2014年回国,我在国外时是从事疫苗方面的研究,那么回国以后我就聚焦在MERS上面,因为我当时想要关注会对社会产生重大影响的新发突发传染病,并对没有解决的问题进行突破。我瞄准了MERS。


  我在沙特的骆驼养殖场 | 戴连攀供图

  这是我前几年,在沙特访问阿卜杜拉国王研究中心的时候,当地人带我去到的他们一个骆驼的养殖场。骆驼养殖基地对沙特人来说是一种娱乐场所,我们中国人周末一般会开车去郊外玩,对于沙特人来说,周末他们会赶着骆驼,一家老小去沙漠里搭个帐篷,过上一两天,周末回来。

  骆驼在当地有着举足轻重的作用。当地的饲养员,据说大部分都有MERS病毒抗体,说明他们可能感染过MERS病毒,所以MERS病毒在中东地区是一个长期的威胁,很有可能以后还会大规模暴发。所以我当时回国,第一个课题就是研究引起中东呼吸综合征的MERS病毒。


  MERS病毒受体结合区 | 戴连攀供图

  那么如何研究病毒?我们知道打蛇要打七寸,那么MERS冠状病毒的七寸在哪里呢?就在它的“皇冠”上,这个受体结合区RBD。该受体结合区如同钥匙一般,通过它来开启宿主细胞的大门。


  RBD的二聚体与单体 | 戴连攀供图

  所以,我们最开始就是基于RBD结构,来进行疫苗设计。我们实验室在表达RBD受体结合区的蛋白时,发现一个很有意思的现象。蛋白在被表达后,都会出现一种二聚体和一种单体这两种形式。对于研究蛋白功能的人来说,可能觉得研究与受体结合的单聚体更有意义,而二聚体蛋白会被忽略。

  但是我当时认为,这个二聚体蛋白可能是一个很有意义、很有趣的靶点,所以我们当时将二聚体和单体进行了比较,发现二聚体是一个非常好的免疫原,按照疫苗设计的思路,我们做了后续的研究。我们经过了反复的设计,进行了体外、体内的实验,对免疫原结构进行了改建设计,最后通过二聚体研制出了很好的疫苗。


  MERS病毒RBD二聚体蛋白结构 | Cell, A Universal Design of Betacoronavirus Vaccines against COVID-19, MERS, and SARS/ Dai et al., 2020

  上边这幅图,就是典型的RBD二聚体的形式,特别巧合的是,它像我们人的双肺结构。


  基础研究快速产业转化 | Dai et al, 2020, Cell

  我们也基于这个结构进行迅速的研究,发现这是一种通用的、可以开发冠状病毒疫苗的结构,所以我们在第一时间对成果进行转化,我们当时合作的企业将其用于MERS疫苗的开发,很快我们就有了流畅的研发线,也进行了工艺的摸索,完成了临床前的验证。此时,2020年“新冠”暴发,当时高福院士告诉我们新冠疫情已经在武汉地区非常严重,所以我们急需要开发疫苗,疫苗是解决新冠疫情的终极武器之一,那么怎么开发?

  当时我和高院士说,我们非常有底,因为我们有之前应对MERS的经验,用它来开发新冠疫苗是有据可行的,前期工作也是为我们做了未雨绸缪的准备。


  戴连攀团队投入新冠疫苗研发工作 | 戴连攀供图

  春节期间,疫情急剧加重,我们放弃了春节的假期,回到了实验室。当时召集团队,大家很快在过年期间回来,赶在大年初四,学校因为疫情规定学生不得返校之前,我们已经组建好了攻关的核心团队,开始了新冠疫苗开发。


  重组蛋白疫苗研发流程图 | 戴连攀供图

  我们采用了重组蛋白这一技术路线。该路线曾经成功应用于乙肝疫苗和宫颈癌疫苗的研发中。简而言之,它是把受体结合区的抗原蛋白,放到工程细胞中去表达和生产,再进行纯化。相对来说,它的工艺比较简单,成分比较单一,不需要生物安全等级的实验室去生产,产量也非常可观。


  全球首个重组蛋白新冠疫苗研发历程 | 戴连攀供图

  这是我们的一个开发流程。我们从2020年春节期间开始启动这个项目,在6月份我们的疫苗进入到临床试验,在10月份我们一期二期临床数据揭盲,安全性和有效性均显示良好。11月份,我们启动了国际多中心的三期临床,到了今年2月份,我们首先是在中亚的乌兹别克斯坦获批紧急使用这个疫苗。到了今年3月份,在我们中国国内也纳入了紧急使用的通道,我们的疫苗包装如图所示。

  大家可能会问,这个疫苗开发这么快,安全吗?有效吗?可靠性能得到充分的保障呢?这也涉及到新冠疫苗开发的一个特殊性,新冠疫苗是特殊时期的特殊产品。我们的新冠疫苗开发与传统的疫苗开发还是不同的,流程上有了优化。


  传统疫苗开发流程 | Nature, SARS-CoV-2 vaccines in development / Krammer, 2020

  可以看到,传统的疫苗开发,如上图所示,我们首先需要花很长时间进行实验设计,然后我们需要经过概念的验证,经过反复的动物实验以及临床前的毒理学安全性评价、有效性的验证,再加上一期二期三期临床试验,这样一个过程往往需要10年以上的时间。

  但考虑到新冠疫情的紧迫性,考虑到风险与收益的平衡,那么全球的研究者在新冠疫苗的开发上,都进行了流程的优化。我们首先在概念设计上有了应对MERS、SARS的一些经验,很快就找到了设计的出路。


  新型冠状病毒疫苗开发流程 | SARS-CoV-2 vaccines in development / Krammer, 2020

  然后我们在临床前与临床试验的流程中可以看到,疫苗研发由传统的串联进行的方式,变成并联同时进行。过程中的每一个步骤都没有少,没有省略,所以在疫苗研发到上市这一年多的时间里,我们完成了所有监管部门所要求的、保障疫苗安全有效的试验,获得了数据上的支持,保证了疫苗的安全可靠。


  新冠疫苗开发的七条主要技术路线 | Nature Reviews Immunology,Viral targets for vaccines against COVID-19 / Dai and Gao, 2021

  我们认为新冠疫情对于全球的疫苗来说都是一次大阅兵。可以看到,全球有几百种候选疫苗正在开发,多种技术路线同时进行。我们耳熟能详的国产疫苗主要有灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗三种。而在国外,以mRNA为代表的核酸疫苗,第一次打到人身上,这也是新冠疫情对于科技发展的改变。

  但这种首次应用于人身上的技术,长期会有怎样的情况,会对人产生怎样的影响,这需要我们持续的跟踪和随访。


  mRNA疫苗第一次打到人身上| AP, Ted S. Warren

  上图就是美国的mRNA疫苗第一次在人体上注射的照片,这对以后的科技发展是一个里程碑式的事件。有了这些安全有效的疫苗,那么你可能会问,我们到底需要多少人来打疫苗,才能有效地控制疫情呢?


  通过疫苗接种构建免疫屏障 | Nature Reviews Immunology, A guide to vaccinology: from basic principles to new developments / Pollard and Bijker, 2021

  我给大家讲一个免疫屏障的概念。上面这张图,红色表示感染者,蓝色表示易感人群,如果大家都没有打疫苗(图左侧部分),没有免疫力的话,可以看到大部分易感人群都会变成新的感染者。很多人会因此健康受损甚至丧命,社会也会付出巨大的代价。

  假如只有一部分人打了疫苗将会是什么情况(图中间部分)?可以看到,打了疫苗的(图中橙色人群)有了保护力的这些人,他们可以有效抵御疾病的感染。但是,仍然有很多没打疫苗没有抗体的人,他们仍会通过一些渠道被感染者所传染,这样依旧会造成一定社会成本并使人付出健康的代价。

  一旦我们的免疫屏障建立起来以后(图右侧部分),绝大部分人都是有免疫力的,即便有少量的感染者,也会有一个免疫屏障将他隔离开来,疾病不会传播给易感人群。如此,我们就能回到疫情之前的一种社会状态。

  现在普遍的一个共识,接种率需要达到70%以上,才能建立有效的免疫屏障。


  截至3月25日我国新冠疫苗接种情况 | 国务院联防联控机制 国家卫健委 国事直通车

  那么来看看我们国内现在已经打了多少,从最新的3月25号的数据来看,全国接种的剂量是9000多万,记住了,这是剂量,它不是人次,所以,这离我们所说的,建立全面的一个免疫屏障,仍然还是有一个很大的距离,所以我们的疫苗接种任务依旧任重道远。

  当然我们北京的接种率相对还是比较好的,刚刚我看了一下在场接种疫苗的人还是非常多的,但仍然有不少人还没有接种,所以我在此,借这个机会呼吁大家,能接种就尽快接种,能预约就尽量预约上。我们国内现在有三款疫苗,一款灭活疫苗,一款腺病毒疫苗,还有一款是我们重组蛋白亚单位疫苗,都是已经获批使用的。接种疫苗不仅仅是为了自己的健康,同时也是为我们国家的公共卫生做出自己的贡献。

  谢谢大家。


  演讲嘉宾戴连攀:《新冠疫苗,你打了吗?》| 拍摄:Vphoto

  戴连攀演讲视频:

  

  新冠疫情之下,每个人都为社会恢复常态作出积极的贡献,这中间她们的故事,你了解多少?

  作者:戴连攀

  监制:吴欧

  策划:吴欧 麦芽杨

  编辑:史唯欢 蔡祎

  排版:凝音

  校对:蔡祎 凝音

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