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新冠mRNA疫苗幕后英雄:曾不断被贬职拒绝,默默无闻30载,年收未过6万

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  解释最新科技进展,报道硅谷大事小情


  伟大的凡人,全世界欠她一个诺贝尔奖。

  文|Lianzi 编辑|Vicky Xiao

  Katalin kariko耸了耸肩。

  “冷板凳的确就在那里,但我相信这个科学(mRNA)是好的。谁关心那个(冷板凳)?”她在接受采访时表示。

  说这话的时候,这位被学界、被社会、被投资人连续否定、拒绝30余载的66岁老人终于得到了全世界的认可。此前,她在学界的地位非常边缘化,职位只是学术地位很低的兼职研究助理教授,没有任何常任职位。根据《纽约时报》的报道,她的年收入不到6万美金。这样的收入大概是硅谷一位30岁左右工程师的不到1/5。

  而现在,她成了新的希望和救星。正是她用大半生研究的mRNA技术,让辉瑞和Moderna在疫情爆发后可以迅速研发新冠疫苗,把人们从令人绝望的疫情中拯救出来。

  “全世界都欠她一个诺贝尔。”利用mRNA技术制造出新冠疫苗的Moderna公司CEO Derrick Rossi在接受采访时表示。

  2020年12月18日,在默默无闻研发mRNA数十载后,Katalin第一次在聚光灯下接受荣誉。在宾夕法尼亚大学的一场对外发布会上,身着红色坎肩的Katalin被护士按住上臂,接种了mRNA新冠疫苗。


  在她接种的那一刻,场内不断发出拍照的咔嚓声。人群中响起雷鸣般的掌声。

  Katalin有些不知所措,甚至有些眼眶泛泪。“我终于实现了我的人生理想。”

  对于整个世界来说,Katalin的发现正在带来巨大的变化。

  “但事实上,很多和她一样的人,其实都失败了。”David Langer博士表示。

  一只被塞了900英镑的泰迪熊

  在被世界接纳认可后,Katalin的背景故事,甚至是童年故事被不断挖掘。

  在《Business Insider》的报道中,Katalin出生在匈牙利的一个屠夫家庭。从小,她的志向就是成为一名科学家,尽管在她的亲戚朋友中,并没有人从事这项职业。善于读书的她在匈牙利一路读到了博士学位,并在当地的生物研究中心担任博士后研究员。

  1985年,在当时的大学研究计划资金出现问题后,她和同为博士的丈夫kariko带着2岁的女儿Susan移民美国费城,并在Temple City找到了一份博士后的工作。

  根据当时的匈牙利政府政策,他们只被允许最多携带100美元左右离境。Katalin在女儿的泰迪熊内塞了900英镑,然后再把它缝上。

  带着这900英镑,一家三口开始了“美国梦”。

  来到美国后,为了生计和身份问题,先生选择放弃学术,目前是一位公寓经理。而长大后的Susan已经是两次获得奥运划船比赛的金牌得主。

  Susan全名Susan Francia。在Katalin被人们知晓前,她的女儿已经在两届奥运会上蝉联女子八人单桨项目的金牌,其中一届是在北京举办的2008年奥运会。此外,她也在世界划艇锦标赛上获得过5金、1银、1铜共7枚奖牌,是美国这个领域内无人不知的一位运动员。


  职场坎坷、不断被贬

  直到1989年,Katalin在宾夕法尼亚大学的心脏病专家Elliot Barnathan那里找到了一份研究助理教授的职位。在学界,这个职位可以说并不算高。这个职位是无法申请终身教授职位的。

  在这里,Katalin和Barnathan开始了最早期的mRNA研究。他们希望将mRNA注入细胞,诱导他们产生新的蛋白质。

  在最初的实验之一中,他们希望使用这种方法来指导细胞产生一种被称为尿激酶受体的蛋白质。如果实验成功,他们将能检测到一种带有放射性分子的新蛋白质。

  他们本应像其他教授团队一样申请资金支持,但却一直没有得到任何回应。

  “大多数人都嘲笑我们和我们研究的项目过于冷门。”Barnathan表示。

  实际上,当时的研究试验结果可以说是成功的。在Katalin和Barnathan那个狭小的实验室里,他们的检测器发现了新的蛋白质 。当时他们认为这种mRNA技术将来甚至可能延长人类的寿命。

  尽管有了实验结果和进展,但这个冷门的方向仍然没有得到任何资金支持,无论来自学校还是校外的投资机构。在他们眼里,这不过是一个极其偏门的研究,并不会带来什么利益。

  从加入宾大一年后,Katalin开始申请各种资金支持。“我不断修改我的各种申请,尝试获得政府资金、私募投资人的支持,但每个人都拒绝了我。“ Katalin表示。

  由于资金匮乏,Barnathan最终离开了学校,去到工业界接受了一家生物技术公司工作。落单的Katalin在当时可以说是孤立无援,既没有来自教授的支持,也丢掉了实验室的工作。

  1995年,学校宣布了降职Katalin的决定。

  “学校希望我辞职。”Katalin回忆时候表示。一般来说,在美国学界,大学只会在有限的时间内支持较低职位的博士研究。如果长期没有获得资助,学校就会选择放弃。

  在最困难的那几年,Katalin甚至曾经一度被诊断出癌症。而当时,她的先生因为签证原因被困在匈牙利。

  但幸运的是,Katalin很快遇到了自己的第二位“伯乐”——David Langer教授。

  在Katalin在学院内面临窘境的时候,Langer写信敦促学校的神经外科主任给Katalin博士更多研究的机会。

  “是Langer救了我。”Katalin回忆起当时冷板凳的经历表示虽然很艰难,但走到低谷也总有人能拉她一把。

  Langer在Barnathan实验室工作的时候就认识了Katalin,后来更认准mRNA是个很好的研究课题。

  Langer当时和Katalin一起希望利用mRNA来治疗脑部术后的血块。这种血块有时会让病人面临中风的风险。他的想法是让血管中的细胞产生一氧化氮,从而扩张血管。

  Langer在很长一段时间中和Katalin在兔子身上进行实验。但经过很长时间的研究,仍然以失败告终。

  由于这次失败,Langer最终和Barnathan一样离开了学校,同时当时的系主任也选择离开学校。

  他们的离开,再次让Katalin孤立无援,面临再次没有实验室以及没有任何研究经费的窘境。

  不断的失败当中,当所有人选择离开这个“难以看到未来”、短期内没有经济效益的研究项目,Katalin仍然选择执着坚持。

  在又一次低谷里,走投无路,并不想放弃mRNA研究的Katalin遇到了第三位伯乐——Weissman教授。

  Weissman教授当时表示希望她可以利用mRNA技术研发可以抵御艾滋病的疫苗。这个提议很快被Katalin应允。对她来说,只要还能有一点机会继续研究mRNA这个方向,她就不想放弃。

  不过,这个冷门的领域内并没有其他太多研究者,导致进展速度很慢,研究过程枯燥且孤独。Katalin的研究也并不顺利。她已经成功让在培养皿中的细胞产生她想要的蛋白质mRNA分子,但这些mRNA却在小白鼠身上没有产生任何效果。

  Weissman在接受采访时表示:当时他们无论怎么研究也没有分析出原因,只是看着那些小白鼠逐渐生病,皮毛逐渐失去光泽,甚至停止进食。

  最终的分析结论是,免疫系统通过检测mRNA发现了入侵的微生物,并做出发炎等应激反应。这些实验人员注射的mRNA看起来像是病原体的入侵,导致免疫系统出现了问题。

  但有了这个答案,又出现了新的问题。每个人体内的细胞都会产生mRNA,那为什么Katalin制造的这个mRNA就有不同?

  最终通过实验对照,Katalin和Weissman发现了原因——他们注意到这是制造的mRNA引起免疫系统的过度反应。但体内另外一种tRNA却没有这种反应。

  他们发现tRNA中有一种中的一种称为伪尿苷的分子使其躲避了过度反应。而人类自身产生的mRNA也自带这种分子。

  于是,Katalin和Weissman尝试将伪尿苷分子添加到他们的mRNA中。至此,他们的mRNA终于可以改变细胞功能,但同时又不会引起免疫系统过激反应。

  在那几年,Katalin每天早上6点就跑去实验室开始工作,周末也很少休息,有时忙到很晚甚至直接就睡在办公室。

  “尽管外人看起来,我(的执着)太疯狂了,甚至太凄惨了。但我在实验室的时候却是快乐的。“Katalin表示她常常不觉得自己在工作,而是在获得某种科学探索的乐趣。

  当他们为自己的研究发现感到激动不已的时候,现实又无情地泼来了一盆冷水。

  “我们开始不停地写资金申请,希望能够得到一些资金支持继续沿着这个方向进行研究。”Weissman在接受《纽约时报》采访时表示大多数的申请都石沉大海。人们对于mRNA的研究可以说是丝毫不感兴趣。“他们表示mRNA根本不是一个好的治疗方法,所以不要再打扰他们了。”回忆起当时的窘境,Weissman仍然觉得有点难过。

  除了遭遇研究经费的困境外,当时医学界对他们的研究也是相当不看好。

  当他们尝试把研究结果投递到顶尖的医学期刊,却收到了大量的据信。哪怕最终他们的mRNA研究终于被《免疫》期刊刊登,也并没有在行业内引发任何关注。

  之后,Weissman和Katalin一起继续利用仅剩的一点点经费将他们mRNA发现在猴子身上尝试制造新的选择的蛋白质,并最终获得成功。

  他们更加坚信自己的想法——他们可以用同样的方法促使人体制造任何蛋白质药物,例如胰岛素或其他糖尿病药物。更加重要的是,他们可以用这种办法制造疫苗,并且这种疫苗和其他任何疫苗的作用方式都不同。医生可以将mRNA注入病人体内,并指示细胞短暂的制造出病毒的一部分。

  他们很快将这种想法和制药公司和风险投资人沟通,但可惜的是,这个时候仍然没有任何公司、机构愿意与之合作。

  直到2013年底,他们意外受到了两家制药公司的注意——Moderna和BioNTech。后者和辉瑞共同合作,向Weissman的实验室提供研究经费。

  在这些制药公司的努力下,他们的mRNA终于完成了临床试验,例如一款mRNA流感疫苗已经开始研发。此外,他们还共同尝试研发针对寨卡病毒的疫苗等等。

  不久后,时间到到2020年,新冠疫情爆发了。

  拯救人类

  2020年1月,武汉疫情告急。中国科学家发布了病毒的基因序列。全世界研究人员分秒必争开始研究工作。

  BioNTech利用基因序列在几个小时内迅速设计出mRNA疫苗。另一家Moderna也在两天内完成了疫苗设计。他们共同使用的都是来自Katalin和Weissman的研究成果。

  两种疫苗都是将mRNA引入人体,一旦指令(mRNA)进入免疫细胞,免疫细胞就会利用它来制造蛋白质片段。片段形成后,细胞会分解指令并将其去除。之后细胞蛋白质片段会显示在表面。当人类的免疫系统意识到这是一种外来的蛋白质,就开始建立免疫反应和制造抗体。之后当这种病毒真的来临,也就是人们接种后感染新冠,我们的身体已经学会如何抵御。

  经过三期实验,11月8日,辉瑞和BioNTech共同研究的第一批疫苗问世。

  “哦,行得通。”Katalin在得知疫苗正式被通过后,轻描淡写地对丈夫说。

  而她的庆祝方式也异常简单——自己一个人独享了一整盒Goobers巧克力包裹的果仁。

  Weissman和家人定了一家意大利餐厅点了外卖晚餐,额外点了一瓶酒。

  “我实现了我的人生理想。”Katalin对《纽约时报》表示看到自己的研究成果能够帮助人类面对疾病非常满足。

  12月18日,Katalin和Weissman在大学接受了隆重的疫苗接种。一切看起来都像是一种仪式。

  而这一天,距离最早Katalin进入宾夕法尼亚大学研究mRNA课题过去了整整32年。32年中,人们看到的是每一位学者默默无闻的坚守,以及对科学研究的纯粹的热爱和执着。

  过去32年中的大多数时间,Katalin的个人年收入从来都没有超过6万美金,在冷门到几乎无人问津的领域内持续耕耘,无数次被拒绝、被无视,甚至被降职,坐冷板凳。但对她来说,只要能继续坚持研究自己认为对的研究方向才是最重要的。

  很长时间,她所执着的方向是一潭死水,她的事业更全是死胡同。好在,她选择了坚持。

  可以说,如果没有Katalin32年如一日的坚持,人类可能需要再额外等待几年,才能找到最佳疫苗方案。截至发稿,美国已经有超过4成人口接种了至少一针剂疫苗。

  参考链接:

  https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/

  https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/

  https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-kariko.html

  https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/december/penn-mrna-biology-pioneers-receive-covid19-vaccine-enabled-by-their-foundational-research

  https://www.thedp.com/article/2021/04/drew-weissman-research-covid-mrna-technology-lab

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