揭秘！纹状体多巴胺介导幻觉产生

解读 | 陈文强 (哈佛医学院博后)

责编 |兮

大脑对外部刺激能产生快速而准确的内在感觉表征(internal sensory representation)。丰富多彩的人生经历深刻影响着我们对外部世界的感知。而这一过程也有出现失误的时候，比如出现幻觉 (hallucination)，即外在刺激不存在时而出现的感觉经验。一个常见的例子即为幻听，即没有声音刺激时大脑听觉中枢对信号产生错误加工。幻觉容易产生于许多精神病理状态下，如精神分裂症时，给社会和经济带来沉重负担。因此，了解幻觉产生的神经生物学基础具有重要意义。

许多研究表明，纹状体多巴胺的异常分泌为幻觉产生的原因之一。一个重要的证据是，多巴胺受体拮抗剂能显著降低精神病症状，而多巴胺激动剂能诱导出这些症状【1-2】。然而，迄今为止，我们对于多巴胺紊乱如何产生幻觉仍不清楚，一个重要的原因是，我们缺乏能模拟人脑幻觉产生的有效动物模型。

为解决这一难题，近日，来自美国冷泉港实验室和华盛顿大学的研究人员在Science杂志在线发表了题为Striatal dopamine mediates hallucination-like perception in mice的研究论文，通过跨物种的计算心理学手段，比较了人类及小鼠的幻觉样感知行为，从而建立能模拟人类幻觉产生的小鼠模型，并在此基础上使用光遗传学、在体钙成像、多巴胺探针等多种先进技术，揭示了纹状体多巴胺介导小鼠幻觉出现的神经生物学机制，从而更好地帮助我们了解神经系统和复杂精神疾病之间的关联并帮助开发治疗策略。

首先，研究人员在小鼠上开发了一套心理测听任务，从而可以获得决策后确信度(postdecision confidence)。幻觉本质上是和正确认知具有相同主观确定性(subjective certainty)的错误认知(false percepts)，因此，研究人员巧妙地设计了一个感觉决策任务，以产生具有高确信度的“误报” (false alarm)。研究人员训练小鼠在白噪音下听取音频信号，在不同试验中调整音量，从而人为制造感觉上的模棱两可性 (perceptual ambiguity)。经过奖赏训练，小鼠能通过鼻触试验箱内不同端口来“报告”其听觉感知 (图1)。若做出正确选择 (hit或correct reject)，小鼠将在不同时间间隔后得到水滴奖赏。该行为范式的关键之处在于使用小鼠的时间投入 (time investment)作为其决策确信度的定量指标。研究人员随后通过一系列统计学方法来确认了该指标可用于准确报告小鼠幻觉样感觉 (Hallucination-like perception, HALIPs，见原文图1D-G)。

图1. 小鼠可“报告”幻觉感受

研究人员通过采用与人类幻觉出现相关的两种操控方式来验证小鼠模型的可靠性。其中一项操控方式即为氯胺酮，这是一种人类使用后会出现感知扭曲等精神症状的药物。氯胺酮能显著增加误报率(FA rate)及误报出现时的时间投入确信度(原文图2I-P)。为验证这个心理测听任务是否与幻觉出现时的感觉经验有关，研究人员将客观定量的HALIPs与人类自我报告的幻觉倾向进行关联分析，建立了一项测听任务的网络版本以招募受试者。人类受试者参与的测听任务与小鼠中进行的测听任务类似，同样在背景噪音中提供不同音量的信号，受试者需要按键来报告是否听到信号，并使用滑动块来详细报告听到信号的确信度。结果显示，人类受试者的表现与小鼠中观察到的非常近似。经过多重维度的心理学验证，研究人员确定了HALIPs是与幻觉出现最强、最特异的指标。

既然知道了HALIPs可作为幻觉出现的特征指标，那么如何用该指标来研究多巴胺异常分泌与幻觉相关的精神病症状呢？研究人员回到小鼠这一模式动物，关注于纹状体尾部(TS)这一与感知觉处理有关的大脑结构。研究人员使用光纤记录结合多巴胺探针来研究该处的多巴胺释放，发现在无信号产生的试验阶段时，多巴胺在误报出现前大量释放。

使用光遗传技术刺激纹状体尾部的多巴胺能神经元轴突末端能促进HALIPs的出现，这也进一步证明了纹状体多巴胺释放和HALIPs之间的因果关系。有意思的是，研究人员使用抗精神病药氟哌丁苯 (一种多巴胺D2受体拮抗剂)，能成功阻止光遗传刺激引起的误报率增加。

本期Science杂志同期刊发了澳大利亚新南威尔士大学心理学院的Miriam Matamales教授撰写的题为How dopamine leads to hallucinations的评述文章【3】，认为本文是一项设计精妙的行为神经科学实验，通过训练小鼠辨别不同刺激(音频刺激或无刺激)以做出不同反应 (图2)，发现了纹状体尾部多巴胺水平的升高是皮层在并无真正听觉刺激时产生听觉响应的必要条件，很好地模拟了人类幻觉出现的特征，这一行为范式将有助于填补了复杂精神系统疾病和神经系统之间的代沟。

图2. 设计新型行为范式以研究小鼠幻觉产生。

总的说来，本文通过跨物种的计算心理学途径，比较了人类及小鼠出现幻觉样感知的行为特征，在此基础上进一步验证了小鼠作为模式动物研究幻觉的有效性，并使用光纤记录、光遗传技术及药理学手段 (图3)，共同验证了纹状体多巴胺的释放介导了幻觉产生。这一精妙设计的行为范式将帮助我们揭开多种神经精神疾病的谜团。

图3.使用跨物种途径以研究小鼠幻觉出现的神经生物学机制。

原文链接：

https://science.sciencemag.org/content/372/6537/eabf4740

参考文献

[1] A. Carlsson, M. Lindqvist, Effect of Chlorpromazine or Haloperidol on Formation of 3-Methoxytyramine and Normetanephrine in Mouse Brain. Acta Pharmacol.Toxicol. 20, 140–144 (1963). doi: 10.1111/j.1600-0773.1963.tb01730.x;

[2] B. Angrist, G. Sathananthan, S. Wilk, S. Gershon, Amphetamine psychosis: Behavioral and biochemical aspects. J. Psychiatr. Res. 11, 13–23 (1974). doi: 10.1016/0022-3956(74)90064-8;

[3] 10.1126/science.abh1310