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mRNA疫苗"火了",DNA疫苗还会远吗?

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  ▉ 导读

  辉瑞和Moderna COVID-19 mRNA疫苗上市,极大程度上推动了核酸疫苗的发展。核酸疫苗与传统疫苗相比,具有诸多优势,如设计简单生产迅速易于运输和储存,尤其适合应对突发性感染性疾病。由于核酸疫苗编码蛋白质抗原在宿主体内合成,可实现天然翻译后修饰,如磷酸化、糖基化等,提高免疫效果。当前,核酸疫苗开展的临床试验主要集中在癌症自身免疫病感染性疾病领域


  核酸疫苗的应用领域

  ▉ DNA疫苗设计与组成

  DNA疫苗一般采取质粒形式(pDNA),包括转录单位制备单位。转录单位包含病毒杂合或真核启动子、内含子、目的基因以及polyA信号区。与mRNA疫苗相比,DNA疫苗性质更加稳定,而mRNA疫苗无需入核即可实现蛋白翻译,避免插入突变。

  启动子负责与RNA聚合酶连接,控制质粒转录,并最终实现翻译。通常使用CMV启动子,其可在各种细胞系中实现高水平抗原表达。然而,病毒启动因子会在基因沉默作用下迅速失活,导致短暂基因表达。因此,采用病毒-哺乳动物杂合启动子,在体内、体外延迟启动子失活。一般,内含子序列位于启动子和目的基因之间,可有效提高抗原表达。polyA信号区可稳定mRNA转录,促进其从胞核释放。

  制备单位包括复制起始序列和抗生素抗性基因。前者使质粒在宿主体内实现扩增,后者使质粒可在菌落中进行筛选。体内试验中,法规强烈禁止抗生素抗性基因使用,以防止病人产生抗生素抗性和抗性基因的人类基因组整合。


  DNA疫苗的设计单元

  ▉ DNA疫苗的作用机制

  DNA疫苗在注射位点转染细胞,经过内化和转位作用到达胞核,实现抗原表达,最终抗原通过细胞凋亡或外泌体形式排出细胞。抗原提呈细胞(APC,包括树突状细胞DC、巨噬细胞和B细胞,具体知识请参考人人读懂免疫学第十五期),这里以DC为例。DC捕获该抗原(外源抗原)后从组织进入淋巴结,捕获抗原在DC内体溶酶体作用下降解为多肽,随即以MHC II-抗原肽形式展现于DC表面,在淋巴结内提呈给CD4+T细胞。CD4+T细胞进一步引发B细胞反应,同时活化CD8+T细胞。外源抗原也可通过感染细胞MHC I分子途径提呈给CD8+T细胞。

  此外,DCs也可直接被DNA疫苗转染,抗原在DCs中表达,由于DCs既可表达MHC I,也可表达MHC II,因此DCs可同时活化CD4+T细胞和CD8+T细胞。活化CD4+T细胞和CD8+T细胞在IL-2(自分泌)作用下,实现扩增,分别转化为Th细胞和CTL。Th细胞在IL-2、IL-4和IFN-γ(自分泌)作用下,进一步扩增为Th1和Th2细胞。Th1通过维持CD8+T细胞增殖实现细胞免疫,Th2细胞通过B细胞作用实现体液免疫。该方式下,DNA疫苗同时诱发了细胞免疫和体液免疫,效果明显优于传统疫苗。Th1或Th2细胞增殖可通过改变免疫方式调节,肌肉注射时,一般诱导Th1型免疫反应(细胞免疫),皮内免疫时,一般诱导Th2型免疫反应(体液免疫)。这种全方位免疫诱发记忆性B细胞T细胞形成,从而可有效预防疾病发生


  DNA疫苗的作用机制

  DNA疫苗的递送与应用

  截至目前,尚未有DNA疫苗获批在人体内使用,主要是基因表达不充分免疫系统活化效率低问题。为了解决该问题,研究人员在DNA序列设计疫苗构建递送模方面进行了改进。递送方面,传统针刺递送方式可划分为皮内、皮下、静脉注射和肌肉注射。皮内注射似乎比皮下和肌肉注射效果更好,原因是真皮内存在大量树突状细胞(DC),可实现有效抗原提呈。静脉注射的优点则为可将DNA质粒递送至淋巴器官处APC,但该方式的效果是不确定的。此外,DNA疫苗还可通过粘膜递送,如口、鼻、肺等,诱导局部粘膜免疫和全身免疫。粘膜免疫被认为是抗病毒最有效的免疫方式,因为宿主感染起始阶段发生在粘膜表面。而且,粘膜免疫形式友好,不需要针刺、专业设备以及手术。

  然而,裸DNA单独给药,由于存在体内稳定性、特定靶向、细胞摄取率和免疫系统调节缺陷,仍需通过电穿孔、微针或基因枪等特殊设备实现皮肤免疫。当然,这也可通过使用合适载体来改善,生物聚合物就是一个很好的选择。一般用作载体的物质包括脂质体、聚合物、病毒酶体、细胞穿透肽(CPPs)、活菌等。在这之中,聚合物具有理化稳定性高,低毒、有效保护力、易于制备、成本低等特点。它比脂质体更刚性、更稳定,也不会带来病毒酶体和活菌导致的抗载体免疫。同时,聚合物可被设计成各种纳米结构,可调整大小与表面特性,对于药物载体应用很实用。对于DNA疫苗,生物学性质合成聚合物最佳,因其具有生物亲和性,易于细胞作用,生物降解,并能通过细菌或酶工程简单制备,应用前景广阔


  DNA疫苗的递送载体

  ▉ 总结与展望

  迄今为止,DNA疫苗已被批准治疗兽用疾病,尽管尚未批准用于人类,但已有许多DNA疫苗应用于临床实验中。DNA疫苗目前仍存在一些挑战,如难以精准控制遗传物质及其本身较低的免疫原性,可通过研究基于生物聚合材料递送系统,以便提高其体内功效,最终应用于临床。


  参考文献:

  1.Franck CO, Fanslau L, Bistrovic Popov A, Tyagi P, Fruk L. Biopolymer-based Carriers for DNA Vaccine Design. Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Sep 7. doi: 10.1002/anie.202010282.

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