网易首页 > 网易号 > 正文 申请入驻

急性髓系白血病克隆进化 ?

0
分享至

  癌症的发生目前被认为是一种“克隆进化”(clonal evolution)的过程。肿瘤细胞产生和积累基因突变,进而获得生长优势。克隆的选择和进化成为了肿瘤发展的驱动力【1】

  急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)是一种骨髓恶性肿瘤。AML的发生源于造血干细胞(HSC)和造血祖细胞(HPC)的基因突变。大规模测序揭示了白血病的产生遵循了 “克隆进化”的过程。AML相关的基因突变呈现出逐步获得的方式【2,3】。单细胞DNA测序技术进一步揭露了AML克隆的多样性和单个克隆基因突变的发生顺序【4】。尽管测序技术可以提供AML克隆突变的演化信息,但是缺乏相应的疾病模型限制了我们对突变是如何影响造血细胞功能,并且协同其他基因突变进而导致AML发生的了解。

  近日,来自美国西奈山伊坎医学院的Eirini P. PapapetrouTiansu WangCell Stem Cell杂志上发表了一篇题为 Sequential CRISPR gene editing in human iPSCs charts the clonal evolution of myeloid leukemia and identifies early disease targets 的文章,利用CRISPR技术和人类诱导多能干细胞(iPSC)技术建立了急性髓系白血病的克隆进化模型,重塑了白血病发展过程的不同阶段,包括了从癌前病变,例如:克隆性造血(clonal hematopoiesis )和骨髓增生异常综合征(MDS),到最终可移植性的急性髓系白血病(AML)。基因组学和转录组学研究揭示了炎症和固有免疫相关基因是白血病发生的早期响应基因,调控免疫基因可以起到抑制白血病细胞生长的作用,这为白血病的早期治疗提供了一种可行方案。

  

  为建立AML的克隆进化模型,研究人员利用CRISPR技术在人iPSC细胞系 (N-2.12) 内依次引入了 三种AML常见的突变基因ASXL1 C-端突变 (A),SRSF2P95L(S),和 NRASG12D(R)。这三种基因突变在sAML(secondary AML,指是由MDS转变为AML) 病人中常常同时存在。携带单基因突变A),双基因突变SA)和三基因突变的(SAR)的iPSC细胞体外血液分化后分别形成了类似于克隆性造血(clonal hematopoiesis ),骨髓增生异常综合征(MDS),和急性髓系白血病(AML)的表型。相比较于A细胞和SA细胞,SAR iPSC形成的HSPC可以成功在小鼠体内进行移植和存活。RNA-seq和ATAC-seq进一步揭示了SAR-iPSC-HSPC和AML细胞在基因表达上的相似性,SAR-iPSC-HSPC高表达了AML相关基因并且下调了骨髓分化相关基因。

  作者进一步比较了不同突变iPSC-HSPC在基因表达和染色质可接近性的差异。A,SA和SAR细胞都上调了固有免疫相关的基因。相比于A,SA细胞高表达了MHCII分子,白细胞介素(interleukin)和Rho GTP酶,低表达了组蛋白甲基化和细胞粘附分子。相比于SA, SAR细胞高表达了RUNX1(血液发育重要的转录因子)结合的基因并且下调了MHCII分子的表达。A细胞的特异性染色质开放区域富集了FOS/JUN 和NF-kB的结合位点,SA细胞的特异性染色质开放区域富集了NF-kB和CEBP结合位点, SAR细胞的特异性染色质开放区域则富集了GATA,MECOM和RUNX的结合位点。

  通过寻找在SA-iPSC-HSPC和SAR-iPSC-HSPC的表达水平显著上调的基因,作者定义了13个AML早期响应因子。在这13个基因中,作者验证了液泡ATP酶 (v-ATPase), ATP6V0A2,在AML中的作用。ATP6V0A2抑制剂bafilomycin-A1 处理有效地抑制了SA/ SAR iPSC-HSPC的生长,并且在病人的AML细胞有相同的生长抑制作用。另外作者发现这13个AML因子主要与炎症反应相关,抑制炎症信号通路,例如使用IRAK1/4小分子抑制剂(NCGC148) 或者UBE2N 抑制剂(UC- 764865),可以有效地抑制AML突变iPSC-HSPC的生长。

  

  总的来说,文章提供了一种研究AML克隆进化的体外模型,通过突变基因的组合重塑了AML发生过程中的不同阶段。提示了炎症调控在AML及癌前病变治疗中的重要作用。

  原文链接:

  https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.01.011

  参考文献

  1. Nowell, P. C. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 194, 23–28 (1976).

  2. Jan, M. et al. Clonal evolution of preleukemic hematopoietic stem cells precedes human acute myeloid leukemia. Sci. Transl. Med. 4, 149ra118 (2012).

  3. Papaemmanuil, E. et al. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. N. Engl. J. Med. 374, 2209–2221 (2016).

  4. Miles, L. A. et al. Single-cell mutation analysis of clonal evolution in myeloid malignancies. Nature 587, 477–482 (2020).

特别声明:以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布,本平台仅提供信息存储服务。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.

相关推荐
热点推荐

台“友邦”洪都拉斯为了获得疫苗,想在中国大陆设立商务办事处

海峡导报社
2021-05-12 09:11:02

看到这位拿中国绿卡的美国父亲,我才理解了那个冲向车流轻生的天津男孩

犀论
2021-05-09 21:24:40

他是江姐儿子,国家公派出国留学,却一去不返,在美任终身教授

史海观复文史
2021-05-11 09:24:13

一个男人的被性侵史

较场巴士
2021-05-10 18:57:52

长春文理高中如何在招生季脱颖而出

洁子说生活
2021-05-06 16:08:45

中国留学生:我刚出国觉得批评中国很酷,后来……

中国日报
2021-05-11 23:05:23

詹皇三思啊!挑倒数第一复出遭美媒警告,提前断了勒布朗所有退路

嘴炮体坛
2021-05-12 08:34:45

英国美女主播上传泡泡浴照片,被粉丝警告水龙头反光疑似春光泄露

全球每日趣闻
2021-05-11 11:20:39

为何越来越多农村留守妇女染上艾滋病,听这个50岁大妈亲身讲述

木匠路易斯
2021-05-12 01:24:09

地铁行驶时,窗外的广告是如何保持同步的?| 趣问万物

把科学带回家
2021-05-12 08:52:22

泡面界的“劳斯莱斯”诞生,用料扎实,网友:康师傅遇到劲敌了

八姐论八卦
2021-05-11 23:21:53

生图下的女星有多吓人:年长十岁不算什么,看了赵丽颖瞬间想脱粉

闲云娱乐圈
2021-05-10 13:34:08

台湾技嘉:不会选择中国代工厂!京东已经下架

翠花儿酸菜
2021-05-11 15:59:02

周迅是如何成为姬圈大佬的?

北戴河桃罐头厂电影修士会
2021-05-12 13:03:34

虚心得贤育桃李 不负光阴筑栋梁——长春文理高中

生活知鸣
2021-05-06 15:50:36

在美国,“打得起新冠疫苗”和“吃得起救命药”,你只能选一个

乌鸦校尉
2021-05-11 10:30:37

街拍:打底裤带来了时尚的感觉,显得十分干净利落

时尚搞笑研究所
2021-05-12 15:26:05

睢冉感谢山东体育局邀请参加退役仪式:我永远都是山东人 再见了

大嘴爵爷侃球
2021-05-12 12:57:13

国外女子为报复出轨男友,为其举办假葬礼,不料蒙了小三整整三年

全球每日趣闻
2021-05-11 22:40:13

洪天明离家的八个月!周家蔚哭着教俩儿子要互爱,你们永远是兄弟

童童游天下
2021-05-12 09:58:55
2021-05-12 17:28:52
BioArt
BioArt
探索生物艺术之奥秘
2323文章数 10078关注度
往期回顾 全部

科技要闻

小米与美国防部达成和解 将被从投资禁令中移除

头条要闻

正厅敛财超4亿被"千字痛批" 还与他人保持不正当关系

头条要闻

正厅敛财超4亿被"千字痛批" 还与他人保持不正当关系

体育要闻

库里三分11中1 得分王之争又有悬念?

娱乐要闻

虞书欣晒美照自称"横店千颂伊"

财经要闻

汽车要闻

大尺寸液晶屏+精巧挡把 中大型SUV领克09将投产

态度原创

教育
时尚
旅游
房产
亲子

教育要闻

北京人口总量21893095人,北京大学受教育人口占比全国居首

某内衣品牌逐渐重口味?竟然选了她

旅游要闻

这条被上帝眷顾的自驾路线 美如动态壁纸

房产要闻

海口安居房申请材料简化啦!

亲子要闻

愿意生孩子吗?有70后"拼二胎" 有00后"不想结"