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《细胞》子刊:肠菌,你们竟然给肠癌转移铺路!科学家发现,定植在肿瘤内的大肠杆菌会向肝脏播散,为肠癌肝转移创造条件 | 科学大发现

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  “机制难寻,肠道菌群”,这句玩笑话经常被奇点糕们挂在嘴边。不过体内这些数以十亿计的微生物房客们,影响可真的是无处不在,上到思维认知,下到消化生育,哪哪儿都有它们。

  而如果肠菌们在疾病过程中帮倒忙,奇点糕就总有一种被队友背叛的感觉,尤其是看到最近意大利科学家们的一项新发现:结直肠癌最常见的肝转移,就和定植在肿瘤内的大肠杆菌向肝脏播散,率先“铺路”有关

  这项研究发现,一种特定的大肠杆菌C17会诱发肠道血管屏障损伤,从而使肠道细菌穿越屏障向肝脏播散,这些细菌会为肠癌肝转移营造合适的“土壤”。设法阻止这一过程,就有助于控制结直肠癌转移[1]。研究发表在Cancer Cell上。

  

  结直肠癌现在是全球第三大癌症[2],而且在我国等肠镜筛查还没充分普及的国家,很多患者确诊时就有远处转移,其中最常见的就是肝转移。可以说医生们对肝转移灶已经司空见惯,处理起来也很有经验了。

  但有肝转移的患者,预后肯定还是比没有转移的患者要差,所以能防患于未然才最好。从人体的解剖结构来看,大肠和肝脏确实挨得很近,不过这并不意味着癌细胞能轻松搬家。

  现在癌症研究界有所谓的“促转移‘龛’”理论(premetastatic niche):在癌细胞远处转移之前,转移的靶器官微环境就已经发生了有利于转移的改变,如果说转移来的癌细胞是种子,那促转移‘龛’就是适合种子的土壤。

  给癌细胞远处转移提前创造条件的,可能是原发肿瘤分泌的各种物质,那么细菌会不会也干了坏事呢?科学家们已经知道,结直肠癌的原发灶和转移灶内定植的细菌是相似的[3],但还不清楚谁先来谁后到,也不能确定细菌当没当转移帮凶。

  

  肠癌的发生过程,细菌也脱不了干系

  (图片来源:Cancer Immunology Research)

  意大利科学家开展这次研究,就是希望确认破坏肠道血管屏障并向肝脏播散的肠菌,会被结直肠癌利用以促进肝转移。不过要证明这一点,得先确认在肠癌患者中,肠菌破坏肠道血管屏障后的播散确有其事。

  研究团队首先分析了179例肠癌患者,发现在发生远处转移的患者中,癌细胞和正常组织细胞,都会出现质膜囊泡相关蛋白(PV-1)的表达水平升高,而且PV-1也能预测患者的复发风险,是一个有临床意义的生物标志物。

  之所以PV-1会被盯上,是因为它也能提示肠道血管屏障受到破坏、通透性明显增加,PV-1升高就意味着肠菌更可能穿透屏障进行播散。而打破肠道血管屏障的,就是前面提到的,定植在肠癌内的特殊类型大肠杆菌C.17。

  

  在荧光显微镜下,研究团队发现PV-1表达较高的肠癌患者,肝转移灶内细菌的数量也明显更多,而且在细菌聚集的部位,癌细胞增殖能力也更强。

  进一步的动物实验显示,聚集到肝脏的细菌会改变肝细胞的基因表达,使这些细胞分泌更多趋化因子,招募大量的中性粒细胞和巨噬细胞。引来这些细胞之后,局部环境就变成了利于癌细胞的促炎性微环境,促转移‘龛’的土壤就有了

  而如果用广谱抗生素对小鼠进行处理,那么肠道内的肿瘤发生情况不会受影响,但上面的一系列远处转移过程,从PV-1的表达水平升高、到C.17攻破肠道血管屏障,再到促炎性微环境的出现,就都会受到明显的抑制了。

  研究团队在论文中指出,肠癌借助肠菌进行远处转移的套路,可能还不局限于肝脏,肺转移可能也有类似途径。将来用PV-1预测患者的肝转移风险,用益生菌尝试修复肠道血管屏障,对结直肠癌的治疗可能都有所帮助。

  不过奇点糕有个想法:能不能在做肠镜的同时,测一测PV-1、C.17这些指标呢?如果既发现早期肠癌,又测出来指标阳性,就搞个类似治疗幽门螺杆菌的三联疗法,感觉会很合适的样子呢。

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  参考资料:

  1.Bertocchi A, Carloni S, Ravenda P S, et al. Gut vascular barrier impairment leads to intestinal bacteria dissemination and colorectal cancer metastasis to liver[J]. Cancer Cell, 2021.

  2.Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021.

  3.Bullman S, Pedamallu C S, Sicinska E, et al. Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer[J]. Science, 2017, 358(6369): 1443-1448.

  头图来源:Nature

  

  本文作者 | 谭硕

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