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人类对癌症的基本认知被推翻:肿瘤疯狂消耗人体营养,“祸首”并非癌细胞

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  防走失,电梯直达安全岛报人刘亚东A

  

  来源:科研圈

  编译:许楚楚

  

  图片来源:Pixabay

  近百年来,医学界一直认为癌细胞会大量掠夺葡萄糖进行高速代谢,这也是癌症代谢领域一直以来的经典理论。然而最近一项来自美国范德堡大学(Vanderbilt University)的研究颠覆了这个理论。他们发现,高速消耗葡萄糖的罪魁祸首并非癌细胞本身,而是肿瘤组织中的非癌细胞——主要是被称为巨噬细胞(macrophages)的免疫细胞。

  该研究小组 4 月 7 日发表在《自然》(Nature)上的论文显示,肿瘤微环境中不同类型的细胞会根据各自的代谢程序消耗不同的营养来源,这一发现可用于开发新的癌症疗法和成像策略。

  论文通讯作者之一、范德堡大学免疫生物学中心(Vanderbilt Center for Immunobiology)主任 Jeffrey Rathmell 博士介绍说:“癌症代谢领域在过去 20 年飞速发展,这一切的基础是诺贝尔生理学与医学奖得主、德国生理学家奥托·瓦博格(Otto Warburg)在 1922 年发表的一项观察性研究,即癌细胞会高速消耗葡萄糖。”

  传统癌症代谢理论认为,正常分化的细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化(oxidative phosphorylation)为细胞供能,而大多数癌细胞则依赖于有氧糖酵解(aerobic glycolysis)。上世纪 20 年代,瓦博格和他的研究小组观察到,与周围组织相比,癌细胞会消耗大量葡萄糖,并且即使在氧含量足以支持线粒体通过氧化磷酸化供能的情况下,癌细胞也倾向于将葡萄糖酵解成乳酸,以获取能量。瓦博格还做出了进一步推测,认为线粒体功能异常可能是癌细胞糖酵解率更高的原因,也是癌症发展的主要诱因之一。这一发现为癌症代谢领域奠定了基础,也由此被命名为“瓦博格效应”(Warburg effect)。然而,随后的大量研究表明,大多数癌细胞的线粒体功能并未受损,这表明癌细胞的有氧糖酵解可能存在其他解释。

  对此,Jeffrey Rathmell 指出:“现如今,我们知道肿瘤组织中包含许多类型的细胞,且令人惊讶的是,非癌细胞实际上才是肿瘤中主要的葡萄糖消耗者。”

  瓦博格效应也是现代医学利用正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography,PET)对肿瘤组织成像的基础。这种方法使用葡萄糖的放射性示踪剂(FDG),根据癌细胞的葡萄糖代谢情况来“点亮”癌细胞,帮助医生精准定位。然而,FDG-PET 并不总能让临床医生获得他们想要的结果。

  论文的另一位通讯作者、范德堡大学医学系主任 W. Kimryn Rathmell 表示:“这么多年来我一直对 PET 扫描结果是否准确抱有疑问。因为根据我对生物学的了解,我所研究的肾癌应该在 PET 成像中显示高亮,但实际情况并非如此。到底是哪些细胞正在消耗葡萄糖,这个问题 Jeffrey 和我讨论过许多次:是癌细胞,还是免疫细胞?它们是如何融合在一起的?你能想象得到我们讨论得有多热烈。”

  他们的两名博士研究生 Bradley Reinfeld 和 Matthew Madden 接受了挑战,并且得到了一些问题的答案。从概念上讲,他们用了个简单的办法:对患有肿瘤的小鼠使用 PET 示踪剂,然后将肿瘤组织分离出来,使用细胞表面标记蛋白(cell surface marker proteins)和流式细胞仪(flow cytometry)将其按照细胞类型分类,接着测量细胞中的放射性。

  

  左起:Kimryn Rathmell, Bradley Reinfeld, Matthew Madden and Jeffrey Rathmell。图片来源:Susan Urmy/VUMC

  研究小组使用了两种不同的 PET 示踪剂,一种用于追踪葡萄糖,一种用于追踪另一种细胞营养物质谷氨酰胺(glutamine)。他们还使用了包括结直肠癌、肾癌和乳腺癌在内的六种不同肿瘤模型。在每种情况下,他们发现髓系免疫细胞(主要是巨噬细胞)所摄取的葡萄糖最多,其次是 T 细胞和癌细胞。相较之下,消耗谷氨酰胺最多的则是癌细胞。

  Madden 对此表示:“我们认为这是一种广泛存在于各种癌症类型中的普遍现象。”

  进一步的研究发现,导致葡萄糖和谷氨酰胺摄取存在差异的并非营养物质不足,而是特定的细胞信号通路。这与肿瘤微环境中癌细胞与免疫细胞之间存在代谢竞争的主流观点形成了鲜明对比。Madden 指出:“人们一直认为是癌细胞消耗了所有的葡萄糖,因此导致免疫细胞无法获得足够的葡萄糖,从而无法发挥作用。我们的数据表明,营养供给并没有受限。相反,细胞按程序消耗某些营养物质,且存在营养分配机制:癌细胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸;免疫细胞吸收葡萄糖。”

  Reinfeld 说,了解到肿瘤微环境中的细胞使用不同的营养物质后,“可能会推动靶向特定类型细胞的新型癌症疗法诞生,对肿瘤组织进行更精准的成像也可能实现。” Kimryn Rathmell 补充道:“我们现在有了更先进的 PET 放射性示踪剂,是时候考虑在病人身上测试氟化谷氨酰胺或其他营养物质探针了。”

  这些发现对于解释 FDG-PET 的成像结果也很重要,Kimryn 表示:“我们一直在使用 FDG-PET 扫描技术,因此我们需要对从中获得的信息有足够准确的认识。我们用它来判断肿瘤反应,但它也可能显示的是炎症反应而不是肿瘤反应。”

  Jeffrey Rathmel 指出,Reinfeld 和 Madden 参与了这个合作项目的每个实验,他们还联系了在“医学科学家培训项目”(Medical Scientist Training Program)中的其他同学,为研究寻找更多的肿瘤模型。他评价道:“这是一次充满活力和乐趣的合作。”

  主要编译来源:

  https://eurekalert.org/pub_releases/2021-04/vumc-sru040521.php

  https://science.sciencemag.org/content/324/5930/1029

  https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(15)00241-8

  论文信息

  【标题】Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment

  【期刊】Nature

  【时间】07 April, 2021

  【作者】Reinfeld, B.I., Madden, M.Z., Wolf, M.M. et al.

  【DOI】https://doi.org/10.1038/s41586-021-03442-1

  【摘要】Cancer cells characteristically consume glucose through Warburg metabolism1, a process that forms the basis of tumour imaging by positron emission tomography (PET). Tumour-infiltrating immune cells also rely on glucose, and impaired immune cell metabolism in the tumour microenvironment (TME) contributes to immune evasion by tumour cells2,3,4. However, whether the metabolism of immune cells is dysregulated in the TME by cell-intrinsic programs or by competition with cancer cells for limited nutrients remains unclear. Here we used PET tracers to measure the access to and uptake of glucose and glutamine by specific cell subsets in the TME. Notably, myeloid cells had the greatest capacity to take up intratumoral glucose, followed by T cells and cancer cells, across a range of cancer models. By contrast, cancer cells showed the highest uptake of glutamine. This distinct nutrient partitioning was programmed in a cell-intrinsic manner through mTORC1 signalling and the expression of genes related to the metabolism of glucose and glutamine. Inhibiting glutamine uptake enhanced glucose uptake across tumour-resident cell types, showing that glutamine metabolism suppresses glucose uptake without glucose being a limiting factor in the TME. Thus, cell-intrinsic programs drive the preferential acquisition of glucose and glutamine by immune and cancer cells, respectively. Cell-selective partitioning of these nutrients could be exploited to develop therapies and imaging strategies to enhance or monitor the metabolic programs and activities of specific cell populations in the TME.

  【链接】

  https://www.nature.com/articles/s41586-021-03442-1#citeas

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